Akciger-kanserinde-hedefe-yonelik-tedavi

Akciğer kanserinde hedefe yönelik tedavi - akıllı ilaçlar

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Hedefe yönelik tedavi, kanserin gelişmesini ve yaşamasını sağlayan belli genleri ve proteinleri hedef alan bir tedavi yöntemidir

Bu tür bir tedavi, kanserli hücrelerdeki değişiklikleri hedef alarak normal hücrelere verilen zararı azaltır ve kanser hücrelerinin gelişimini ve yayılımını engeller.

Son yıllarda yapılan araştırmalar, tüm tümörlerin hedeflerinin aynı olmadığını göstermiştir. En etkili tedaviyi bulmak için hastadaki tümörde gen, protein ve diğer faktörleri tanımlamak için bir dizi test uygulanabilir. Bazı akciğer kanserlerinde, kanser hücrelerinde oldukça fazla miktarda anormal protein bulunur. Bu proteinleri bulmak için uygulanan testler, hangi tedavinin hasta için etkin olacağına karar verilmesinde önemli rol oynayabilir. Ek olarak, belli moleküler hedefler hakkında daha çok bilgi edinmek ve yeni tedaviler bulmak için yapılan birçok araştırma sürdürülmektedir.

Akciğer kanserinde aşağıda belirtilen farklı türde hedefe yönelik tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilerin planlama sürecinde tedavi ve olası yan etkileri konusunda hastanın bilgi alması, gelişebilecek olası durumlarda daha bilinçli hareket etmesini sağlayacaktır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri kişileştirilmiş tedavi

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tüm akciger kanserlerinin %80’nini olusturur. KHDAK'de kemoterapi ile hedefimiz tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını engelleyerek hastanın şikayetlerini azaltmak, yaşam kalitesini arttırarak yaşam süresini uzatmaya çalışmaktır. KHDAK deki moleküler yolları ve bu yollardaki anormal değişiklikleri (mutasyonlar) anladıkça bu mutasyonlara özgü hedefe yönelik ilaçlar geliştirilmiştir. Geliştilen bu ilaçlarla metastatik evredeki hastalarda yaşam sürelerinde uzama, hastalıksız geçirilen sürede artış ve yaşam kalitesinde artışı beraberinde getirmiştir.

Bu kanserli hücreye özgü moleküler değişiklikler tümörün DNA’sından yapılan analizler sonucu ortaya konur. Genel olarak bu mutasyonlar saptanmayan hastalarda kemoterapi tercih edilir. İmmünoterapi ayrıca kemoterapi sonrası hastalığı artan, kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda da tercih edilebilir.

Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü (EGFR) Mutasyonu

1956 yılında bir biyokimyager olan Dr Cohen malign hücrelerde büyümeye neden olan mekanizmayı merak etmesi ile başlayan süreçte yaptığı gözlemlerde farelerden alınan tümör hücrelerinin civciv embryolarına verildiğinde embryolarda sinir gelişimi, büyümesine yolaçan bir maddenin salındığını saptamasıyla Epidermal büyüme faktörünü (EGF) keşfeder. Yaptığı hayvan deneyleri sonrası EGF'nin sadece malign hücreler için değil embiryonel gelişim, vücudun normal dengesinin sağlanmasıda da önemli rol oynadığını ortaya koyar. Dr Cohen EGF'nin keşfinden sonra moleküler yapısını açıklayabilmesi 20 yıllık bir sürecini alır ki nobel ödülünü ise ancak 1986 yılında alabilir.

EGFR protein yapıda, hücre yüzeyinde bulunan bir algaçtır (reseptör)

Bu algaç hücre yüzeyinde uyaranin baglandigi bolum, hucre zari bolumu ve hucre icinde enzim aktivitesi gosteren bolum olmak uzere uc kisimdan meydana gelir. Aktifleştiğinde hücre içinde sinyal iletimine ve bunun sonucunda hücre içi değişikliklere yol açar. EGFR’i kodlayan gende bir anormallik (değişim, mutasyon) meydana geldiğinde reseptörün çok çalışmasına bu da kanser hücrelerinin büyüme ve çoğalmasında artışa yol açar.

KHDAK'de EGFR'nin aşırı çoğalması (overekspresyon) hastaların %70'inde görülür. Fakat tedavi yanıtını belirleyen şey EGFR'de mutasyon varlığıdır. Mutasyonun var olma ihtimali KHDAK'de %20'dir

Mutasyon taraması özellikle KHDAK’nin alt tiplerinden

  • adenokarsinom,
  • büyük hücreli tip ve
  • alt tiplendirmesi yapılamayanlarla
  • hiç sigara içmemiş skuamöz hücreli, ve
  • adenoskuamöz hücreli (karışık tip) kanserlere önerilir.

En sık mutasyon ekzon 19-21 (%90) ve ekzon 18-21'dedir. Bu mutasyonların varlığında hücre dış uyaran gelmeden hücre içinde sürekli kendi kendine sinyal oluşturur. Bu da tümörün büyümesine, çoğalmasına, damarlanma artışı ve metastaz yapmasına neden olur.

KHDAK de EGFR mutasyonu olanlarda bu tedavilerle cevap oranı %50-60'dır

EGFR mutasyonu günümüzde hem tümör dokusundan hem de kandan bakılabilmektedir.

Bu mutasyonu taşıyanlarda kullanılabilecek hedefe yönelik tedaviler:

Erlotinib (Tarseva)

EGFR’nin hücre içindeki bölümünün enzim aktivitesi mevcuttur (fosfataz). Dış bölümüne uyaran bağlandıktan sonra iç bölümdeki bu enzim aktivitesiyle sinyal iletimi sağlanır. Erlotinib bu iç bölümdeki enzim aktivitesini önleyerek hücre içinde sinyalin devam etmesini engeller.

Hap şeklinde bir ilaçtır. Aç karnına alınması gerekir. En sık yan etkisi ciltte kızarık döküntü, ishal, bulantı ve kusmadır. Nadiren karaciğer, akciğer, böbrek problemleri yapabilir.

 

tarceva erlotinib egfr mutasyonu

İlk Basamak Tedavide EGFR Mutasyonu Taşıyanlarda Erlotinibin Etkinliği

Erlotinibin kemoterapi ile kıyaslandığı çalışmalarda tedavi bitttikten sonra hastalığın tekrarlamasına veya kötüleşmesine kadar geçen sürede (PFS), tedaviye cevap verme oranlarında Erlotinib ile anlamlı katkı sağlandığı, ortaya konmuştur. Genel sağkalımda istatisitiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamaması kemoterapi alan çalışma kolundaki hastalardan hastalığında ilerleme gösterenlere erlotinib başlanmasına bağlanmaktadır. EGFR mutasyonu bulunan hastalarda Erlotinib ile 13 aylık PFS, 27 aylık genel sağkalım sağlanmıştır.

Gefitinib (Iressa)

Erlotinib ile benzer mekanizmaya sahiptir.

Kemoterapi ile karşılaştırıldığı üç büyük çalışmadan olan IPASS çalışmasına 1217 hasta alınmıştır. Gefitinib ile karboplatin-paklitaxel kemoterapisi kıyaslanmıştır. Çalışmanın sonucunda hastalığın ilerilemesine kadar geçen sürede (PFS), tedaviye cevap verme oranlarında gefitib ile anlamlı katkı sağlandığı, ortaya konmuştur. Genel sağkalımda istatisitiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır. Gefitinib ile 10 aylık PFS, 22 aylık genel sağkalım elde edilmiştir. Bu çalışmada EGFR mutasyonu olmayan hastalarda PFS’nin kemoterapiye göre 5 ay daha kötü olduğu gösterilmiştir.

Afatinib (Gilotril)

EGFR'nin enzim aktivitesi olan iç bölümüne geri dönüşümsüz olarak bağlanan ikinci kuşak EGFR engelleyici ilaçtır. Ilk basamak ikili kemoterapi sisplatin- pemetrexet ile yapılan karşılaştırmada 11 aylık PFS katkısı ve artmış cevap oranı ile EGFR mutasyonu olan hastalarda kemoterapiye üstün bulunmuştur. Genel sağkalım her iki hasta kolunda da 25 ay olarak benzer bulunmuştur.

Hangi EGFR Baskılayıcı İlacı Seçeceğiz?

Yapılan çalışmalarda EGFR mutasyonu olan hastalarda her üç ilacın da benzer etkinlikte olduğunu ortaya koymuştur. Yan etkiler açısından ileri düzey (grad 3-4) ilaç cilt toksisitesi erlotinib alanlarda daha fazla görülmüştür.

Gefitinib ile afatinibin karşılaştırıldığı çalışmada hastalık kontrol oranları afatinibde 2 ay daha iyi olmakla birlikte ciddi yan etkiler de yine afatinib alan hastalarda daha fazla gözlemlenmiştir.

Kemoterapi sonrası hastalığı artan hastalarda ikinci basamakta gefitinib ile erlotinibin karşılaştırıldığı çalışmada her iki ajan ile benzer etkinlik, genel sağkalım elde edilmiştir.

EGFR Engelleyici İlaçlar ile Birlikte Kemoterapi kullanılabilir mi?

EGFR engelleyici ilaçlar ile birlikte standart platin içeren ikili kemoterapinin kullanımının sağkalım katkısı sağlamadığı yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur.
Aynı şekilde ikinci basamak tedavide de birlikte kullanımları başarısızlıkla sonuçlanmıştır.

Tedaviye ne kadar süre ile devam etmek gerekir?

Hedefe yönelik tedavilerde tedaviden fayda görülmemeye başlayana kadar tedaviye devam etmek isteriz. Bu ya yeni sirayet ile ya da var olan hastalık alanlarında artış oluncaya kadarki süreci kapsar. Eğer ilaca bağlı ciddi, kontrol altına alınamayacak yan etkiyle de karşılaşırlaşılırsa tedavi kesilebilir.

EGFR Baskılayıcı İlaçlara Karşı Direnç Gelişimi

Genellikle bu tedavilerin 1. yılından sonra direnç gelişmeye başlar. Allta yatan en önemli neden EGFR geninde ikinci bir genetik değişiklik (mutasyon) gelişmesidir. Direnç gelişenlerin %60'lık kısmında T790M mutasyonu görülür.

Bu T790M mutasyonu taşıyanlarda hedef olarak geliştirlen üçüncü kuşak EGFR baskılayıcı ajan Osimertinib'dir. Yapılan erken dönem çalışmalarında (Faz I-II) Erlotinib veya gefitinibe direnç gelişmiş T790M mutasyonu taşıyan hastalarda 10 aylık PFS katkısı ve %60lık cevap oranı ile FDA onayını almıştır.

Gefitinib veya erlotinib kullanmış ve direnç gelişmiş hastalarda geri dönüşümsüz baskılayıcı ajan olan Afatinib in etkin olduğu gösterilmiştir.

ALK Yolu Mutasyonu

ALK akciğer kanser hücrelerindeki yüzey resptörlerinden biridir.

ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) geninin bir parçasının başka bir genle birleşip yeni bir gen oluşturması sonucu oluşan mutasyondur. Bu oluşan mutasyon ALK yüzey reseptörlerinin aşırı aktifleşmesine buna bağlı kanser hücrelerinde büyümeye yol açar. EGFR mutasyonu ile birlikte görülmez.

KHDAK %7 sinde bu mutasyon gözlenirken akciğer adeokarsinom alt tipine sahip hiç sigara içmemiş, EGFR mutasyonu olmayan hastalarda bu oran %33’e çıkar

Mutasyon taraması özellikle KHDAK’nin alt tiplerinden adenokarsinom, büyük hücreli tip ve alt tiplendirmesi yapılamayanlarla hiç sigara içmemiş squamöz hücreli, adenosqumaöz hücreli (karışık tip) kanserlere önerilir.

ALK baskılayıcı ilaçlar

Crizotinib (Xalkori)

ALK’nın hücre içindeki bölümüne bağlanarak hücre içi sinyal iletimini baskılar. Crizotinib aynı zamanda ROS1 yolunu da baskılar. Bu nedenle her iki mutasyon durumunda da kullanılabilir.

KHDAK de başlangıç tedavisinde kullanımında xalkori ile platin-pemetrexet ikili kemoterapisi ile kıyaslanmıştır. Bu çalışmada kemoterapiye göre 11 aylık PFS ve %74lük cevap oranı ile kemoterapiden üstün gelmiştir.

KHDAK de daha önce kemterapi almış hastalarda yapılan Fax III çalışmada xalkori ile kemoterapi ajanlarında dosetaksel, pemetrexet kıyaslanmış. PFS de kemoterapi kolarında göre üstünlük elde edilmiş. Xalkori ile %65 cevap oranı ile 23 aylık sağ kalım elde edilmiştir.

Hap formunda olan xalkori günde iki kez yemeklerle birlikte veya yemekten önce kullanılır.

En sık yan etkisi görme problemleridir. Bunun yanısıra kusma, ishal, kabızlık, halsizlik görülebilir.

Crizotinibe Karşı Direnç Gelişimi

Genellikle direnç gelişimi 1. yıldan sonra meydana gelir. Direnç gelişimde birden fazla genetik değişiklik meydana getirir. Bu durumda ikinci kuşak ALK yolu baskılayıcısı olan Ceritinibe geçilebilir.

Ceritinib (Zykadia)

Daha önce crizotinib kullanmış hastalardaki cevap oranı %56, cevap süresi 8,3 ayken, ilk basamak kullanımında cevap oranı%72 ve cevap süresi 17 aydır. Bu erken dönem çalışmalar sonrası Ceritinib FDA onayını almıştır.

Alectinib (Alecensa)

Diğer bir ikinci kuşak ALK baskılayıcı ilaçtır. Crizotinib tedavisine direnç gelişen hastalarda özellikle beyin metastazında etkinliği gösterilmiştir. Daha önceden hem kemoterapi kullanan hem de crizotinib kullanan hastaları içeren 122 hastanın alındığı çalışmasında cevap oranı %50, hastalık control oranı %79 ve PFS 9 ay olarak belirlenmiş. Bu çalışma sonrası Alecensa FDA onayını almıştır.

ROS1 gen mutasyonu

Tüm KHDAK’nin %2'sinde görülür. ALK mutasyonu gibi yüzey reseptörlerinin aşırı aktifleşmesine buna bağlı kanser hücrelerinde büyümeye yol açar. ROS 1 testi ALK ve EGFR mutasyonu bulunmayan ya da mutasyon durumu bilinmeyen akciğer kanserli hastalara bakılması önerilir. Crizotinib (Xalkori) Crizotinib aynı zamanda ROS1 mutasyonunda da etkilidir. Yapılan klinik çalışmasında xalkori ile %72lik cevap ile 19 aylık hastalığın ilerlemesie kadar geçen süre sağlanmıştır.

KHDAK'deki moleküler yolları ve bu yollardaki anormal değişiklikleri (mutasyonlar) anladıkça bu mutasyonlara özgü hedefe yönelik ilaçlar geliştirilmiştir. Bu mutasyonlardan akciğer kanseri için en iyi tanımlanan 3 tanesi (EGFR, ALK ve ROS1) ve bu hedeflere yönelik geliştirilen ilaçlar yukarıdaki şekilde gösterilmiştir.

KHDAK'deki moleküler yolları ve bu yollardaki anormal değişiklikleri (mutasyonlar) anladıkça bu mutasyonlara özgü hedefe yönelik ilaçlar geliştirilmiştir. Bu mutasyonlardan akciğer kanseri için en iyi tanımlanan 3 tanesi (EGFR, ALK ve ROS1) ve bu hedeflere yönelik geliştirilen ilaçlar yukarıdaki şekilde gösterilmiştir.

Diğer Testler

Nadiren görülen mutasyonlardır. Bu hedeflere yönelik geliştirilen ilaçlar bulunmakla birlikte KHDAK'deki etkinliği gösterecek olan klinik çalışmaları halen devam etmektedir. Bu mutasyonlar:

  • BRAF V600 E
  • Met Mutasyonu
  • RET yeniden yapılanması
  • HER2 mutasyonu

VEGF Yolu

Kanser hücreleri büyümek için kandaki yiyecek ve oksijene ihtiyaç duyar. Tümör VEGF (vasküler büyüme faktör reseptörü) molekülleri üzerinden kan damarını yapar, büyüme sinyalleri oluşturur. VEGF’ün bağlandığı yüzey algacına karşı geliştirilen ilaçlar kanser damar yapılanmasını bozar ve büyümesini engeller.

Bevasizumab (Altuzan)

VEGF'e bağlanarak büyüme sinyallerinin gönderilmesini önler.

Başlangıç tedavisinde genel performansı iyi olan skuamöz hücreli dışı KHDAK'de platin içeren ikili kemoterapi rejimine eklenmesinin tek başına kemoterapi alanlara göre daha iyi cevap oranı, hastalığın artışına kadar geçen süre ve genel sağ kalım sağladığı gösterilmiştir. Bevacizumab ile ilgili önemli olan husus hemoptizi (öksürükle kan gelmesi) ve beyne sirayet etmiş hastalıkta kullanımı önerilmemektedir.

Venöz (toplar) damardan verilir. İlk verilişte 90 dakikada sonraki dozlarda 30 dakikada verilir. Kemoterapi ile birlikte kullanılır. Verilen kemoterapi rejimine göre değişmekle birlikte iki vey a üç haftada bir verilir.

En sık yan etkisi tansiyonda yükselme ishal, yorgunluk hissidir.İdrardan protein kaçağına yol açabilir. Nadiren görülen fakat ciddi yan etkileri, kalp krizi, inme, barsak yırtığı, vücutta kanamadır.

Ramucirumab (Cyramza)

Endotel hücresindeki VEGF algacına bağlanır böylece VEGF'ün algaca bağlanmasını önlemiş olur. Büyüme sinyallerinin başlamasını engellemiş olur.
KHDAK 1253 hastanın alındığı çalışmada, ikinci sıra tedavide dosetaksel kemoterapisi ile birlikte kullanımı ile genel sağ kalımda uzama sağlamıştır.

Venöz damardan 60 dakikada verilir. Her iki haftada bir kemoterapi ile birlikte verilir.

En sık yan etkisi tansiyon yükselmesi ve ishaldir. Nadir görülen ciddi yan etkileri kanama, barsak yırtılmasıdır.

Monoklonal antikor yapısında iki ilaç olan bevasizumab ve ramucirumab, VEGF adlı uyarıcıların (ligand), kendi reseptörlerine bağlanmasını engeller, böylelikle tümörü besleyecek yeni damarların oluşması engellenmeye çalışılır.

Monoklonal antikor yapısında iki ilaç olan bevasizumab ve ramucirumab, VEGF adlı uyarıcıların (ligand), kendi reseptörlerine bağlanmasını engeller, böylelikle tümörü besleyecek yeni damarların oluşması engellenmeye çalışılır.

4. Evre Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri Tedavi Planı - Özet

akciğer kanseri nasıl tedavi edilir

 

Sonraki yazı: Akciğer kanserinde immünoterapi tedavisi

Önceki yazı: Akciğer kanserinde kemoterapi ile tedavi

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan