Aziz Sancar ve ekibinin en dikkat çekici buluşlarından biri: Sirkadiyen ritim, kanser ve kemoterapi!

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Sirkadiyen ritim özetle vücudumuzun saatidir. Günlük 24 saatlik periyot içerisindeki biyokimyasal ve psikolojik davranışlarımızın bütünüdür ve bunları düzenlemektedir. Sirkadiyen ritim bilim dünyasında uzun süredir bilinmekle birlikte, bu ritmin hücresel düzeyde de geçerli olduğu Nobel Ödüllü bilim insanımız Aziz Sancar'ın başını çektiği bilim insanları tarafından son yıllarda keşfedilmiştir. Azziz Sancar ve ekibi bu buluşu bir adım daha öteye taşımış ve sirkadiyen ritimle DNA onarımı ilişkisini ve bunun da kanser tedavisini nasıl etkileyebileceğini açıklamıştır.

Sirkadiyen ritim, uyku zamanında uyumamızı ve uyanmamız gerektiğinde uyanmamızı sağlar. Kan basıncını (tansiyon), vücut sıcaklığını, kalp frekansını ve uyku-uyanıklık ritmini kontrol etmede yardımcı olur ve onları etkiler. Vücutsal işlevlerimiz bu ritme uygun yürümektedir. Memelilerde ana sirkadiyen ritmi beynin ön kısmındaki suprakiazmatik çekirdek bölümü retinaya gelen ışıkla ayarlamaktadır. Ayrıca vücuttaki tüm dokuların birbirleriyle eş zamanlı çalışmasını sağlamaktadır. Bu çekirdek olmadığında vücuttaki dokular kendi sirkadiyen ritimlerini korumakta fakat eş zamanlı çalışma mekanizmaları bozulmaktadır.

“Kanser nedir?” hatırlayalım

Organlarımızı oluşturan hücreler programlı bir otokontrol içinde yenilenir, çoğalır ve yok olur. Bu otokontrolün hücrelerde ortaya çıkan genetik değişimler sonucu bozulması hücrelerin aşırı miktarda çoğalması ile sonuçlanabilir. Otokontrolden çıkmış ve kendi içinde değişikliğe uğramış hücreler kendi kendine büyüme ve hatta etrafa ve uzak organlara (metastaz) yayılma becerisi elde edebilirler. Kontrolsüz bir şekilde büyüyen, bulunduğu bölgede yayılan veya metastaz yapabilen hücre guruplarına kanser diyoruz.

Yani kanser hücrelerini bizim kendi hücrelerimiz oluşturmaktadır. Kemoterapi tedavisinde ise kanser hücrelerine hasar verilmek istenmektedir, fakat bu hücrelere hasar verilirken aynı zamanda sağlıklı hücrelerimiz de yıkılmaktadır. Kemoterapi tedavisinin yan etkileri de genelde bu nedene bağlı gelişmektedir (bulantı, kusma, saç dökülmeleri vb.). Verilen birçok kemoterapi ilacının amacı ise kanserli hücrelerin DNA yapısını bozarak onları öldürmek ve çoğalmalarını durdurmaktır. Bir diğer taraftan da vücudumuzda şöyle bir mekanizma işlemektedir; vücudumuz DNA'sı hasarlanan hücrelerimizi tamir etmek için çeşitli mekanizmalar barındırmaktadır, bununla hasar gören hücrelerimiz onarılmakta ve çeşitli hastalıklara karşı da bu sayede korunmaktayız. Sağlıklı hücrelerde gördüğümüz bu mekanizma kemoterapi ile yapısını bozmaya çalıştığımız kanserli hücre DNA'larını da tamir etmekte ve sorun bu noktada başlamaktadır. Dışarıdan kemoterapi uygulayarak öldürmeye çalıştığımız hücreleri vücudumuz farkında olmadan yenileyip tamir etmektedir.

Aziz Sancar ve ekibinin çalışması bu noktada etkisini göstermektedir. Ekip, bahsetmiş olduğumuz sirkadiyen ritme DNA onarıcı sistemin de uyum sağladığını bulmuştur. Buna göre günün bazı saatlerinde DNA onarımı çok yavaş iken bazı saatlerde ise çok hızlı olmaktadır.

Çalışmanın esas vurguladığı yere göre; DNA tamir hızımızın en düşük olduğu zaman diliminde tedavimizi uygulamak hem doz bakımından bize avantaj sağlayacak hem de en fazla etkiyi görmemize yardımcı olacaktır.

Bu değerli çalışmayı konu başlıklarıyla ele almak gerekirse

i. Sirkadiyen ritim ve DNA hasar yanıtı

Sirkadiyen ritimden etkilenen 3 ana DNA hasar yanıt ağının olduğu bildirilmiştir, bunlar; DNA tamiri, DNA hasar kontrol noktaları ve apopitozdur (programlı ve kontrollü hücre ölümü).

1. DNA onarımının sirkadiyen ritim düzeni

Canlıların genetik bilgilerini taşıyan DNA molekülü farklı nedenlere bağlı olarak, sıkça, kimyasal anlamda yaralanmakta, ancak bu zedelenmeler farklı tamir sistemleri ile ortadan kaldırılmaktadır. Vücudumuz DNA yaralanmalarını tamir etmek için pek çok mekanizma barındırmaktadır. Bunlardan biri nükleotid çıkarımlı tamir (NER, nucleotide excision repair) sistemidir. Bu sistemde 6 farklı tamir faktörü bulunmakta ve ardışık olarak işlev görmektedir. Buna göre; DNA hasarının bulunduğu bölge çevresinde 24-32 nükleotid (DNA birimi) uzunluğunda bir bölge DNA'dan çıkartılıp atılmakta ve ortaya çıkan boşluk da çeşitli enzimlerle (DNA polimeraz) doldurulup DNA hasarı düzeltilmektedir.

Vücudumuzda gerçekleşen bu mekanizmanın çalışma miktarı sirkadiyen ritme göre değişiklik göstermektedir. Tamir mekanizması gündüzleri geceye göre daha aktiftir. Birçok hastalıkta olduğu gibi kanser tedavisinde de gün içindeki bu değişikliklerin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Kemoteröpatik ajanlar tümör hücrelerinin DNA'larını hasarlayarak etki göstermektedir. Bu tamir mekanizması ise tam aksine tümör hücre DNA'larını onarmakta ve tedavinin etkinliği azalmaktadır. İşte bu noktada esas amacımız tamir mekanizmalarının en az çalıştığı zaman diliminde tümör hücrelerine saldırmaktır.

2. DNA hasar kontrol noktaları

Hücre bölünmesi sırasında çeşitli hatalar ortaya çıkabilmektedir. Hataları engellemek adına vücudumuzda bazı kontrol noktaları mevcuttur. Bu sayede de DNA'mız korunmakta ve yavru hücrelere sağlam bir şekilde aktarılmaktadır.

DNA hasarı kontrol noktaları sirkadiyen ritimden etkilenmektedir. Kontrol noktaları sirkadiyen ritme göre iki şekilde düzenlemektedir. Sirkadiyen ritim kontrol noktası proteinlerinin üretilmesinin düzenlenmesiyle ve sirkadiyen ritmi düzenleyen proteinlerin kontrol noktası yanıtına katılımıyla etkisini göstermektedir.

3. Sirkadiyen ritim ve apoptozis

Apoptozis veya apopitoz, programlanmış ve kontrollü hücre ölümünün ana tiplerinden biridir. Bu tip, vücutta ihtiyaç duyulmayan veya anormalleşmiş hücrelerden kurtulmanın normal yoludur. Apopitoz belirli bir moleküler işlemler serisinin sonunda hücrenin ölümünü sağlar ve aynı zamanda organizmanın yaşam döngüsü için gerekli ve yararlıdır. Örneğin gelişen bir embriyoda insan parmaklarının farklılaşması parmaklar arasındaki hücrelerin apopitoz başlatması gerekir ki parmaklar birbirinden ayrılabilsin.

Sirkadiyen ritimdeki bozukluklara hücrenin cevabı DNA hasarı şeklinde olmaktadır. Apopitoza duyarlılığın artması kanser tedavisinin etkinliğinde farklılıklara neden olabilmektedir. Cry1/2 (sirkadiyen ritmi düzenleyen genler) ve p53 (tümör baskılayıcı gen) mutasyonu olan tümörler, sadece p53 mutasyonu olan tümörlere göre kemoteröpatik ilaçlara daha duyarlıdır. Tedavide Cry (kriptokrom) gen baskılayıcıları kullanımı kemoterapinin etkinliğini artırabilmektedir.

ii. Sirkadiyen ritim ve kanser

Kanser de dahil olmak üzere pek çok hastalık sirkadiyen ritme göre değişiklik göstermektedir. Bizler de tedaviyi sirkadiyen ritme göre uygulayarak daha etkin sonuçlar elde edebiliriz. Tedavinin sirkadiyen ritme göre ayarlanmasıyla kronoterapi kavramı ortaya çıkmıştır.

Kronoterapi, ilaçlardan en üst düzeyde fayda görmek için tedavinin günün belli saatlerinde uygulanmasıdır.

Kemoterapinin etkinliği de zamana göre düzenlenebilmektedir. Buna kronokemoterapi denmektedir. Çoğu kanser ilacı etkisini, tümör hücrelerinde DNA hasarı oluşturarak gerçekleştirdiğinden dolayı sirkadiyen ritim ve DNA hasarı arasındaki ilişki daha net şekilde ortaya konulduğunda kronokemoterapinin de kullanımı yaygınlaşacaktır.

Sirkadiyen ritimden kanser tedavisinde yararlanabileceğimiz gibi kanserden korunmada da faydalanabileceğimiz öngörülmektedir. Aziz Sancar da bu çalışmasında deri kanserini önleme noktasında bu faydayı vurgulamıştır. Bu şekilde hangi saatlerde güneşlenildiğinde kanser riskinin arttığının, hangi zamanlarda azaldığının tespit edilebileceğini ortaya koymaktadır.

Gelin, Nobel Ödülü'ne layık görülen ilk Türk bilim insanı medar-ı iftiharımız Aziz Sancar'ın kendi cümleleriyle durumu özetleyelim:

''Fareler üzerinde yaptığımız araştırmalarda sabah saatlerindeki UV maruziyeti sonucu kanser riskinin akşamüstü saat 4'teki tespit ettiğimiz oranlara göre 5 misli daha yüksek olduğunu gördük. Yani farelerde deri kanseri riskinin akşam saatlerinde daha az olduğunu belirledik. Farelerde ortaya çıkan sonuçlar insanlarda tam tersidir. Buna dayanarak, insanlar için sabah saatlerinin deri kanseri riski açısından daha düşük olacağını söyleyebiliriz. Yani sabah saatlerinde güneşlenmek, öğlen ve akşamüstüne göre daha az risk taşıyor. Ancak bunu kesin olarak söylemek için öncelikle insanlar üzerinde deney yapmamız lazım''

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan