Immunoterapi-tedavisi-hangi-kanserlerde-umut-vaat-etmektedir

İmmünoterapi tedavisi hangi kanserlerde umut vaat etmektedir?

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

İmmünoterapi olarak adlandırılan immun kontrol noktası inhibitörlerinin, daha önceki yazılarımızda cilt kanseri melanom ve akciğer kanserinde etkili olduklarını yazmıştık ve daha birçok kanser türünde de etkinlik göstermeye başladıklarını da eklemiştik. Bu yazımızda immünoterapilerin başka hangi kanser türlerinde etkili olduğuna yönelik bulguları paylaşmayı istedik.

Mesane kanseri

Son 30 yıldır ileri evre mesane kanseri tedavisinde pek ilerleme kaydedilememiştir. Mesane kanseri olan hastaların çoğu ileri yaştadır (ortalama tanı konma yaşı 73) ve birçoğu böbrek yetersizliği sıkıntısı çekmektedir. Sonuçta birçok hasta için zorlu yan etkilerle karşılaşmamak için kemoterapi uygun değildir. Kemoterapiyi tolere edemeyen veya ilk kemoterapiden sonra durumu kötüye giden hastalar için seçenekler azdır.

İleri evre üretelyal mesane kanseri hastalarla yapılan araştırmalar yeni bir umut kaynağı olmuştur. PD-L1 immun kontrol noktası inhibitörü Atezolizumab’ın birçok hastada tedavi başladıktan birkaç hafta sonra tümörü hızla küçülttüğü görülmüştür. Atezolizumab özellikle tümöründe ve immun hücrelerinde PD-L1 seviyesi yüksek olan hastalarda etkili olmuştur ve bu hastaların yaklaşık yarısında tümörün küçüldüğü gözlenmiştir. Ortalama yanıt süresi klasik kemoterapiden çok daha uzundur.

Tedaviye bağlı en sık görülen yan etkiler iştah kaybı ve halsizliktir. Bitkin hissetme (asteni) ve hematolojik anormallikler (trombositopeni ve kanda fosfor eksikliği) gibi daha ciddi yan etkiler hastaların 4%’ünde görülmüştür. Bu bulgulara dayanarak Amerikan İlaç Dairesi (FDA) 2014 yılında atezolizumab’ı PD-L1 pozitif, ileri evre mesane kanseri için çığır açan bir tedavi olarak kabul etmiştir. Devam eden faz III çalışma halen ileri evre mesane kanserli hastalarda standart kemoterapi ile Atezolizumab’ı karşılaştırmaktadır.

Böbrek kanseri

İleri evre böbrek kanseri, daha iyi bir tedavi yöntemine ihtiyacı olan kötü huylu bir kanser türüdür. Yetişkinlerde en sık görülen böbrek kanseri türü renal hücreli karsinomdur. Bu kanser tanısını alan hastaların neredeyse 1/3’ünde hastalık çoktan ileri evrededir (metastatik) ve tedavisi zordur.

10 yıl önce böbrek kanseri tedavisindeki en büyük gelişme, metastatik renal hücreli karsinom için hedefe yönelik tedavinin tanıtımı ile başlamıştır. Vasküler endoteliyal büyüme faktörüne (VEGF) yönelik tedaviler ve rapamisin’i (mTOR) hedef alan inhibitörler hastaların ortalama sağkalım süresini 1 yıldan neredeyse 3 yıla kadar uzatmıştır.

VEGF ve mTOR hedefli tedavilere rağmen durumu kötüye giden böbrek kanserli hastalar için sağkalımı daha da uzatabilecek yeni ilaçlara ihtiyaç vardır. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, PD-1’e yönelik immunoterapinin en azından bazı hastalarda bakış açısını geliştirebileceğini belirtmektedir.

Yapılan faz II bir çalışma, daha önce VEGF inhibitörü ile tedavi gören, ileri evre berrak hücreli renal hücreli karsinomlu hastaların yaklaşık 20%’sinde Nivolumab’ın tümörü küçülttüğünü göstermiştir. Bu çalışmadaki çarpıcı sonucun tedaviye yanıt süresi olduğu belirtilmektedir. Buna göre bazı hastalarda tedaviye yanıt 22 aydan fazla devam etmiştir. Ortalama genel sağkalım 25 aya kadar kadar uzamış, bir önceki çalışmada ileri evre renal hücreli karsinomlu hastalarda hedefe yönelik tedaviye bağlı yanıt süresine nazaran kabaca 1 yıl daha fazla sağkalım elde edilmiştir. Tedaviye bağlı en sık görülen yan etki halsizliktir.

Devam eden çalışmalarda, ileri evre renal hücreli karsinomlu hastalarda ek olarak PD-1’e yönelik tedavilerin kullanımı da araştırılmaktadır. Daha önce VEGF inhibitörleri ile tedavi edilen, ileri evre renal hücreli karsinomlu hastalarla yapılan faz III bir çalışmada, mTOR inhibitörü Everolimus ile karşılaştırıldığında Nivolumab daha iyi sonuçlar vermiştir. Ortalama sağkalım Nivolumab ile 25 ay olarak gözlenirken, Everolimus ile bu oran 19.6 ay olarak belirlenmiştir. Ancak Everolimus ile karşılaştırıldığında Nivolumab tedaviye bağlı birkaç yan etkiye yol açabilmektedir.

Ayrıca Nivolumab ile tedavi edilen hastaların 25%’inde tümör küçülürken, bu oran Everolimus ile tedavi edilen hastaların yanlızca 5%’inde kaydedilmiştir. Ancak ilginç olan Everolimus’un tümör gelişimini geciktirme süresi Nivolumab ile aynıdır (yaklaşık 4 ay).
Bir başka devam eden faz III çalışmada, ileri evre böbrek kanserinin ilk tedavisi olarak Nivolumab ve İpilimumab kombinasyonu araştırılmaktadır. Amerikan İlaç Dairesi (FDA) Kasım, 2015 tarihinde Nivolumab’ı ileri evre renal hücreli karsinom tedavisi için onaylamıştır.

Karaciğer kanseri

Karaciğer kanseri dünya genelinde en sık yaşam kaybına neden olan kanser türlerinden biridir ve her yıl yaklaşık 75.000 kişi bu hastalıktan yaşamını kaybetmektedir. Karaciğer kanserinin en sık rastlanan türü hepatosellüler karsinomdur. Amerikan İlaç Dairesi (FDA) ileri evre hepatosellüler karsinom tedavisinde sağkalım süresini sadece 3 ay uzattığı için yalnızca Sorafenib’i onaylamıştır.

Geçen yıl araştırmacıların elde ettiği ilk bulgular, ileri evre (metastatik) hepatosellüler karsinom tedavisi için uygulanan Nivolumab’ın umut verici rol oynadığını göstermiştir. Yapılan bir araştırmada, Nivolumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık 20%’sinde tümörde küçülme görülmüştür. İki hastada tümör tamamen yok olmuştur. Tedaviye verilen yanıt uzun süreli olmuş, yanıt alınan hastaların neredeyse tamamında süre 9 ay veya daha uzun olarak kaydedilmiştir. 1 yılda Nivolumab ile tedavi gören hastaların %62‘sinin halen hayatta olduğu belirlenmiştir. Geçmişe bakıldığında Sorafenib tedavisine verilen tümör yanıt oranlarının sadece % 2-3 ve bir yıllık sağkalım oranının %30 olduğu düşünülecek olursa, bu olumlu bir gelişmedir. Nivolumab tedavisine bağlı görülen yan etkiler yüksek ALT, AST ve lipaz seviyeleridir.

Daha önce elde edilen bulgular, ileri evre karaciğer kanserli bazı hastalarda immunoterapinin etkili olabileceği yönündedir. İleri ki çalışmalar 400 hastanın katılımıyla 2018 yılında tamamlanacaktır.

Baş boyun kanseri

İleri evre veya tekrarlayan baş boyun kanserli kişilerde hastalığın seyri pek olumlu değildir. Var olan tedavilerle (kemoterapi ve setuksimab ile hedefe yönelik tedavi) ileri evre hastalıkta ortalama sağkalım süresi 10-12 aydır. Genel olarak bu tedavilere çok az sayıda hasta yanıt vermektedir ve yan etkileri oldukça belirgindir.

Daha önce elde edilen bulgular, baş boyun kanserli hastalarda PD-1 immun kontrol noktası inhibitörlerinin etkin olduğunu belirtmiştir. Yapılan bir araştırma, PD-1 immun kontrol noktası inhibitörü olan Pembrolizumab verilen hastaların yaklaşık 25%’inde tümörün küçüldüğünü göstermiştir. Buna karşın bir önceki çalışmada Setuksimab’a verilen yanıt oranları %13’den az olmuştur. Hastaların yanlızca %10’unda Pembrolizumab tedavisine bağlı yan etkiler (yüzde şişlik ve akciğer iltihabı gibi) görülmüştür.

Bu ajanlar insan papillom virüsü (HPV) ile bağlantılı baş boyun kanserlerinde etkin olabilir. Çok iyi bilindiği üzere baş boyun kanserlerinin bir alt grubu HPV pozitif hastalıktır ve bu tümörler HPV negatif olanlara nazaran standart tedaviye daha iyi yanıt verirler. Ancak söz konusu çalışmada Pembrolizumab hem HPV pozitif hem de HPV negatif tümörü olan hastalarda etkin olmuştur.

Elde edilen bu veriler umut verici olsa da, Pembrolizmab’ın hastalarda sağkalım süresini uzatıp uzatmadığının belirlenmesi için daha geniş çaplı araştırmalara ihtiyaç vardır. Halihazırda iki faz III çalışmada, ileri evre (metastatik) veya tekrarlayan baş boyun kanserli hastalarda Pembrolizumab ile standart tedaviler karşılaştırılmaktadır.

Kan kanseri: Hodgkin lenfoma

Hodgkin lenfoma lenfatik sistemde oluşan bir kanser türüdür ve iki yaş grubunda sık rastlanır: 15-40 yaşları arası (özellikle 20’li yaşlardaki genç yetişkinlerde) ve 55 yaş üzeri. Hodgkin lenfoma tanısı konduktan sonra var olan tedavilerle 5 hastanın 4’ü 5 yıl yaşamaktadır. Uygulanan tedaviden tam bir yanıt alınmışsa hastalığın nadiren tekrarladığı görülmektedir. Ancak Hodgkin lenfoma tekrarlarsa, bu sefer tedavisi daha zor olacaktır. O zamanda hastalara ek kemoterapi, radyoterapi veya kök hücre nakli önerilmektedir.

Araştırma verileri özellikle PD-1’i bloke eden immunoterapinin tekrarlayan Hodgkin lenfoma tedavisinde rol oynayabileceğini göstermektedir. Dahası belli genetik anormalliğe bağlı gelişen Hodgking lenfomanın özellikle PD-1 blokajına karşı savunmasız olduğunu tahmin etmektedir. Tekrarlayan Hodgkin lenfomalı yetişkin hastalarla yapılan bir araştırmanın verileri bu hipotezi destekler niteliktedir. Araştırmaya katılan hemen hemen tüm hastalar öncesinde kök hücre nakli ve hedefe yönelik tedavi dahil 3 veya daha fazla tedavi almıştır. Hastaların büyük bir çoğunluğu dikkat çekecek derecede (23 hastanın 20’si) Nivolumab tedavisine yanıt vermiş ve 17%’sinde kanser tamamen yok olmuştur. 6 ayda hastaların sadece 14%’ünde kanserin ilerlediği gözlenmiştir.

Tedaviye bağlı en sık görülen yan etkiler kaşıntı ve düşük trombosit sayısıdır. Daha ciddi yan etkilere ise nadiren rastlanmaktadır.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan

Kaynak:

1. Powles T, Eder JP, Fine GD, et al: MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 515:558-562, 2014

2. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al; CheckMate 025 Investigators: Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 373:1803-1813, 2015

3. El-Khoueiry AB, Melero I, Crocenzi TS, et al: Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-040. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA101)

4. Seiwert TY, Haddad RI, Gupta S, et al: Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Preliminary results from KEYNOTE-012 expansion cohort. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA6008)

5. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 372:311-319, 2015