bağışıklık sistemi tedavileri, genetik mühendisliği, yenilikçi tedaviler, klinik açışma, yaşam süreleri

İmmunoterapiler ve Kanser Aşıları

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Bağışıklık (immün) sistemi eforunun önemli bir kısmını normal hücreler ile "yabancı" hücreleri ayırmak için harcar. Bunu gerçekleştirmek için, hücresel düzeyde kontrol noktalarını kullanır. Savunma sistemini aktifleştirmek için, kontrol noktalarına etki eden moleküllerin aktif veya pasif konumda olması gerekir. İşte 2012 sorası kanser tedavisinde çığır açan ve savunma sistemini aktifleşten ilaçlara immünoterapiler denir.

Kanserde immünoterapinin amacı, bağışıklık sistemini kanserle şavaşmak üzere tetiklemek, güçlendirilmek ve yeniden düzenlemektir. İmmünoterapi ilaçları oldukça yeni olmalarına karşılık, bağışıklık sistemini aktifleştirerek kanseri tedavi etme fikri oldukça eskilere dayanmaktadır, ve aslında ilk cerrahi-olmayan kanser tedavisidir; kemoterapi ve radyoterapiden daha önce keşfedilmiştir.

Neredeyse 100 yıla yakın zamandır kanser tedavi alanında yürütülen çalışmalarda, kanser hücresine yönelik doğrudan öldürücü yöntemler hedeflendi. Oysa vücudun kendini koruyan en önemi mekanizmalarından birisi olan immün sistemin (bağışıklık sistemi) gücü yok sayıldı veya immün sistemin yetersizliği kanser hücresinin gücüne atfedildi.

Vücudumuzda yer alan immün sistemimiz iki ucu keskin bıçak gibidir. Aşırı ve kontrolsüz çalışmasında immün aşırılık olarak tanımlayabileceğimiz çeşitli organların hasarı ile giden hastalıklar ortaya çıkar. Yetersiz çalışmasında ise infeksiyonlar başta olmak üzere kansere yatkınlığa varan olumsuz durumlar ortaya çıkar.

immunoterapi11Bundan 126 yıl önce New Yorklu bir cerrah olan William Coley, ileri evre kansere sahip bir hastanın ateşli bir infeksiyon sonrası kanserinin gerilediğini gözlemler. Bunun üzerine bakteriyel infeksiyonun bir şekilde tümör küçülmesinden sorumlu olduğunu düşünmeye başlar ve başka bir hastaya canlı bakteriler enjekte eder. Bu deneyi işe yarar, ve hasta başka bir sebepten yaşamını yitirene kadar 26 yıl yaşar. Coley bir şeyler yakaladığını düşünür. Araştırmaya ve bakterinin kullanımı üzerinde çalışmaya devam eder. Coley ve bu alanda çalışan diğer doktorlar bu yöntemle 1000’den fazla sayıda hastayı tedavi etmişlerdir. Ateşli infeksiyon oluşturarak kanseri tedavi etmede kullanılan Coley’in toksinleri, karma bakteriyel kanser aşısı olarak da adlandırılmaktadır. Coley ilk denemesinde başarılı olmuştu, fakat sonraki denemeleri her zaman yüz güldürücü sonuçlanmadı.

Hiç kimse Coley’in toksinlerinin, yani ateşli infeksiyonların nasıl işe yaradığını veya neden bazen işe yarayıp, bazense işe yaramadığını bilmiyordu. Coley bile bunu izah edemiyordu. Sonraları daha iyi anlaşılacaktı ki Coley toksinleri, vücutta ateşli bir infeksiyon oluşturarak bağışıklık sistemini aktive eden ve düzenleyen çeşitli mekanizmaları tetikliyordu. Tıpkı günümüzdeki immünoterapilere benzer şekilde, fakat farklı mekanizmalarla.

1900’lerin başında radyoterapi daha sonra da kemoterapi geliştirildiğinde, Coley’in toksinlerine olan ilgi bu yeni tedavilerin gölgesinde kaldı. Ta ki 1990’larda kanserle baş etmede immün sistem aracılı ilaç geliştirme konusunda umutlarını yitirmeyen Prof. James Allison’a kadar. Allison’un CTLA-4 adı verilen özel bir biyolojik molekül ilgisini çekti. Allison ve arkadaşları yaptıkları çalışmada T hücreleri olarak adlandırılan, bağışıklık sisteminin en önemli hücrelerinin üzerinde olan bu molekülün, T hücrelerinin aktivitesini frenleyerek (inhibe ederek) bağışıklık sistemini kansere karşı susturduğu kanıtladı. T hücrelerinin bağışıklık sisteminin saldırı düzenlemesinde kritik rolü olduğu biliniyordu. Bu engellemenin kaldırılmasının kanser tedavisinde işe yarayıp yaramayacağı merak edildi ve kanserli fare modellerinde denenmeye başlandı. 1996 yılında yayımlanan bir yazılarında Jim Allison, Max Krummel ve Dana Leach CTLA-4’ün aktivasyonunun bir antikor aracılığı ile engellendiği farelerde tümör büyümesinin ortadan kaldırabilir olduğunu gösterdiler.

İmmün kontrol noktası (checkpoint regulators) düzenleyicileri olarak tanınan ve kanser tedavisinde çığır açan ilaçlara bu çalışma ilham kaynağı oldu. Bu gelişmeden sonra CTLA-4 engelleyici bir antikor olan İpilimumab (piyasa adı Yervoy), malign melanom isimli, son derece agressif seyirli bir cilt kanseri türünün ileri (4.) evresine sahip hastalarda etkin bulundu ve binlerce kişinin yaşamını kurtardı.

immunoterapi10

Bu önemli gelişmeden sonra bağışıklık sistemini kontrol noktaları üzerinden aktifleştirecek başka yollar aranmaya ve bulunan moleküller birçok kanser türünde denenme başlandı. 2000'li yılların başında yapılan çalışmalar kanserin, bağılıklık sisteminden kaçmak için CTLA-4 dışında PD-1 ve PD-L1 adlı hücre yüzey moleküllerini de kullandığını ortaya koydu.

PD-1 sadece bağışıklık sistemi hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve kendi uyarıcı moleküllerine (ligand) bağlandığında bağışıklık hücreleri, dolayısı ile bağışıklık sistemi pasifleşir. PD-1'in kendi uyarıcı moleküllerine bağlanmasını engelleyen ve şu an kullanımda olan 2 immünoterapi ilacı vardır: Nivolumab (piyasa adı Opdivo) ve Pembrolizumab (piyasa adı Keytruda).

PD-L1 hem bağışıklık sistemi, hem kanser hücrelerinin yüzeyinde bulunan protein yapıda bir uyarıcı moleküldür ve PD-1 algacına (reseptör) bağlandığında, bağışıklık sistemi hücresini pasifleştirir. PD-L1'i hücre yüzeylerinde yoğun bir şekilde barındıran tümörlerin, ki bunlara PD-L1 pozitif tümörler denir, daha agresif yapıda olduğu, buna karşın immünoterapi ilaçlarının bu kanserlerde daha etkin olduğu bulunmuştur. PD-L1'in PD-1'e bağlanmasını engelleyen ve şu an için kullanım olayı alan tek ilaç Atezolizumab'dır (piyasa adı Tecentriq).

immun-kontrol-noktasi-inhibitorleri

Kanser alanında immünoterapi ilaçlarının kullanım yaygınlığı her geçen gün artmaktadır. İmmün kontrol noktası düzenleyicileri olan immünoterapiler sırasıyla şu kanser türlerinde kullanım onayı almışlardır:

  1. Cilt kanseri malign melanom (ipilimumab 2011, nivolumab ve pembrolizumab 2014)
  2. Akciğer kanseri, (nivolumab ve pembrolizumab 2015)
  3. Böbrek (renal hücreli) kanser, (nivolumab 2015)
  4. Hodgkin lenfoma, (nivolumab 2016)
  5. Mesane kanseri (üretelyal kanserler), (atezolizumab 2016)
  6. Baş ve boyun kanserleri (pembrolizumab 2016)

Kanser tedavisinde onay almış Aşılar

Aşı denilince birçoğumuzun aklına, sağlıklı insanları infeksiyonlardan korumak için uygulanan aşılar gelmektedir. Kızamık, su çiçeği, tetanoz, grip, hepatit aşıları şimdiye kadar milyonlarca insanın yaşamını kurtarmıştır. Bu aşılar savunma sistemini aktifleştirmek için zayıflatılmış veya öldürülmüş virüsleri (bazen baktarileri) veya bunların hücresel ürünlerini kullanır. Böylelikle vücut, henüz zararlı mikroorganizmalarla karşılaşmadan onlara karşı bağışıklığa sahip olmuş olur.Birçok kanser aşısı da benzer bir yolla çalışır, kişinin bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine saldırması için düzenler.

Kanser aşıları koruyucu ve tedavi edici olarak 2 gruba ayrılır. Bu aşılar detaylı bir şekilde aşağıda incelenmiştir. Bu yazımızda ise sadece uluslarası kabul görmüş ve FDA onayı almış iki tedavi edici kanser aşısından bahsedeceğiz.

Prostat kanseri aşısı Sipuleucel-T (Provenge)

Vücuda sirayet etmiş prostat kanserinde erkeklik hormonu (testosteron) baskılayıcı tedavi ile uzun yıllar kontrol sağlansa da hastalarda ya PSA artışı ile ya da yeni hastalık yerlerinin gelişmesiyle hastalığın tekrar artışı gözlenir. Bu durumu ‘’hormona dirençli prostat kanseri’’ olarak adlandırırız. Prostat kanserinde immünoterapi tedavilerimiz de bu hasta grubunda devreye girer. Spiluecel-T (Provenge) kanser hastalarında kullanıma girmiş ilk kanser aşısıdır. Kanser aşılarından dentritik hücre aşısı grubundandır.

Spileucel-T, onbeş yıllık çalışmalar sonucu geliştirilen ilk FDA onaylı kanser aşısıdır. Prostat kanserine karşı geliştirilen bu aşı yapılan çalışmalarda 4 aylık bir genel sağkalım katkısı sağlamış ve 2010 yılında FDA onayını almıştır.

Sipuleucel-T nasıl yapılır?

Aşı kişiye özel oluşturulur. Hastanın vücudundan kanı çekilir beyaz kan hücrelerimiz (bağışıklık sistemimizin savaşan hücreleri) özel makinalar aracılığıyla bu kandan ayrıştırılır, kalan kan kişiye tekrar verilir (Lökoferez işlemi). Ayrıştırılan dentritik hücre olarak adlandırılan beyaz kan hücrelerimiz laboratuar ortamında, prostat kanserinin proteini olan prostat spesifik antijen (PAP) ve bağışıklık hücre büyüme faktörleri (GM-CSF) ile uyarılır. Hazırlandıktan üç gün sonra uygulanabilir. Aşı iki hafta arayla toplam üç kez uygulanır.

Aşı tedavisi hangi hastalar için uygundur ?

Aşı tedavisi şikayeti olmayan, genel durumu iyi, vücuda sirayet etmiş ileri evre hormona direçli prostat kanserli hastalar için uygundur. Yapılan çalışmayla hastaya sağkalım avantajı sağlasa da tedavi ile tam şifa mümkün değildir. Tedavi sonrası Prostata özgü antijen (PSA) düzeyinde azalma görülmeyebilir.

Cilt kanseri Malign Melanom aşısı Talimogene Laherparepvec (IMLYGIC)

Genetik olarak modifiye edilmiş virüslerin kullanıldığı bu aşı 27 Ekim 2015'te FDA onayı almıştır. İlk cerrahiden sonra tekrarlamış ve ameliyatla çıkarılamayan cilt, cilt altı veya lenf nodunu tutmuş melanom lezyonlarının bölgesel (lokal) tedavisinde kullanım için onay almıştır. Aşıda, genetik olarak modifiye edilmiş virüsler kullanılmıştır (onkolitik virüs aşıları hakkında aşağıda detaylı bilgi mevcuttur).

Talimogene laherparepvec adlı melanom aşısı direk olarak tekrarlayan, cerrahi olarak çıkarılamayan melanom tümörünün içine enjekte edilir.

Bu aşıya FDA onayı aldıran çalışmaya 436 melanomlu hasta dahil edilmiştir. Hastaların bir grubuna Imlygic aşısı yapılırken, diğer gruba  granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) uygulanmıştır.

Sonuçta Imlygic uygulananların %16'sının cilt ve lenf nodu lezyonlarında anlamlı küçülme gözlenirken GM-CSF uygulananlarda bu oran %2 olmuştur. Bununla birlikte, talimogene laherparepvec genel sağkalımda bir artış faydası veya beyne, kemiğe, karaciğere, akciğerlere, veya diğer organlara yayılmış melanomda anlamlı bir gerileme sağlayamamıştır.

Bilim meraklıları için ileri okuma: Kanserde kullanılan tüm immünoterapi çeşitleri ve diğer kanser aşıları

  1. Hastalığa Özgü Olmayan Aktivatörler
    1. Sitokinler (INF-alfa; IL-2)
    2. Adjuvanlar (TLR agonistler; GM-CSF)
  2. Antikor immünoterapiler
    1. Monoklonal Abs (Trastuzumab, Bevasizumab)
    2. Bispesifik T-cell engagers (Meme kanserinde yeni ilaçlardan TDM-1; B-hücre lösemide tümör CD3’ü ve T-hücre CD19’una bağlanır)
  3. Kanser aşıları
    1. Proflaktik
    2. Terapötik
      1. Tam tümör hücre aşıları (henüz onaylı bir aşı yok)
      2. Dentritik hücre aşıları (FDA onaylı Prostat kanseri aşısı Sipuluecel-T (piyasa adı Provenge®))
      3. Onkolitik Virüs ve DNA-plazmid aşıları (FDA onaylı melanom aşısı Talimogene Laherparepvec (piyasa adı Imlygic®))
      4. Antijen Aşıları (CimaVax-EGF ve MAGE-A3 e karşı geliştirilen aşılar, henüz FDA onayı almadı)
      5. Anti-İdiotip Aşılar (Vaxira-Racotumomab, henüz FDA onay almadı)
  4. Hücresel tedaviler
    1. Tümör infiltre eden modifiye lenfositlerle
    2. CAR-T hücreler (CD19’a yönelik CAR-T’ler, bazı lösemilerin tedavisinde umut vaad ediyor)
  5. İmmun Checkpoint İnhibitörler (CTLA4; PD1; PD-L1’e yönelik ajanlar): Şimdiye kadar FDA onayı aldığı kanser türleri: Melanom (2011) > KHDAK (2015) > Böbrek (2015) > Hodgkin lenfoma (2016) > Mesane (2016) > Baş-boyun (2016). Bu alanda geliştirilen ilaçlar ve etki ettikleri kontrol noktaları: İpilimumab – CTLA4 ; Nivolumab – PD1; Pembrolizumab – PD1; Atezolizumab – PDL1; Durvalumab – PDL1; Avelumab – PDL1
  6. Fotoimmünoterapiler: Near infrared light (laser) + monoklonal Abs
  7. Hipertermi: Tüm Vücut Hipertermi’de doğal bağışıklık yanıt olan ateş, infraredA ışınları yayan lambaların gövdeye yönlendirilmesi ile tetiklenir
  8. Kombinasyon immünoterapiler

Hastalığa özgü olmayan immün aktivatörler - 1

İlk modern immünoterapiler Coley toksinlerinden esinlenmiştir, ve patojenlerin ve kanserlerin tüm çeşitlerine karşı bağışıklık sistemi yanıtını artırmayı amaçlamışlardır. Bu tür uygulamalar sonucu tedavi edilmek istenen hastalığa özgü olmayan (non-spesifik) bir bağışıklık sistemi yanıtı elde edilmiştir. Bu non-spesifik immünoterapiler hala bazı kanser türlerinin tedavisinde bizlere yardımcı olmaktadır.BCG aşısı

İlk modern immünoterapi ilacı tüberküloza (verem) neden olan bakterinin zayıflatılmış hali olan BCG’dir (Bacillus Calmette-Guerin). 20 yüzyıl boyunca BCG verem hastalığına karşı bir aşı olarak kullanılmıştır. 1950’lerin sonunda BCG kanserde denenmeye başlandı. Birçok kanserde ve onlarca yıl denenmesine karşı, 1990’a gelindiğinde sadece mesane kanserinde kullanım onayı almıştır ve halen bu kanserin ana tedavilerden biridir.

Sitokinler

Sitokinler, bağışıklık sistemi hücrelerinin birbirleri ile iletişimde kullandıkları moleküllerdir. Hastalığa özgül olmayan (non-spesifik) immünoterapi ilaçları olarak kullanılmaktadırlar.

Birçok yolla tümörün bağışıklık sistemi tarafından tanınmasında rol alırlar. En bilinenleri Tümör Nekroz Faktör Alfa (TNFα) ve İnterferon alfa (IFNα), hücrelerin intihar etmesini ve büyümelerinin durmasını sağlayarak, direk olarak kanser hücrelerine etki eder. İnterLökin-2 (IL-2) ve GM-CSF, immün sistemin doğal öldürücü hücrelerini (natural killer = NK), T hücrelerini ve dentritik hücreleri aktive ederler.

Bu moleküllerden IL-2 malign melanom ve böbrek kanserinde kullanılmaktadır. INFα melanom, kronik myelositik lösemi, hair cell lösemi, foliküler Hodgkin-dışı lenfoma, ve Kaposi sarkomunda kullanılmaktadır.

Adjuvanlar

Ajuvanlar da non-spesifik immün tetikleyicilerdir ve sıklıkla daha güçlü bir bağışıklık yanıt oluşturmak için çoğunlukla aşılarla birlikte uygulanır.

Sıklıkla kullanılan adjuvan moleküller bakteri ürünleri ve TLR (Toll-like receptor) agonistleridir. Ayrıca bağışıklık sisteminin önemli elemanlarından dentritik hücreleri uyaran GM-CSF, kanser aşısı adjuvanı olarak sıklıkla kullanılmaktadır.

Antikor immünoterapiler - 2

Şimdiye kadar adı geçen immünoterapiler belli bir antijeni (özgül protein molekülü) hedef almadan, bağışıklık hücrelerini genel olarak uyarırlar. Bu bölümdeki immünoterapiler ise belli bir antijeni hedef aldıkları için “spesifik immünoterapiler” olarak adlandırımaktadır.Monoklonal antikorlar

Antikorlar, immün sistem tarafından üretilen ve görevleri bizleri patojenlerden ve kanser hücrelerinden korumak olan proteinlerdir. 1970’lerden beri laboratuvar ortamında da üretilebilen yüksek seçicilikteki bu saflaştırılmış moleküllere monoklonal antikorlar denilmektedir.

Monoklonal antikorların tedavi alanında birçok kullanımları mevcuttur.

  • Kanser hücrelerinin büyüme ve çoğalmak için kullandıkları sinyal moleküllerini bağlayabilirler;
  • Kanser hücrelerine bağlanarak onların bağışıklık hücreleri tarafından tanınıp yok edilmesine aracı olabilirler;
  • Tümör hücrelerinin patlamasına neden olan komplementleri aktive edebilirler.

Kanser tedavisi için şimdiye kadar yaklaşık 20 monoklonal antikor FDA onayı almıştır. En yaygın olarak kullanılanlar trastuzumab(meme ve mide kanserleri), bevasizumab (başta kalın bağırsak, beyin, yumurtalık, serviks ve akciğer olmak üzere birçok kanser) verituksimabdır (bazı lenfoma ve lösemilerde).

monoklonal antikorlar ile kanser tedavisi

Herceptin (etken madde ismi trastuzumab) kanser alanında ilk kullanılan monokonal antikorlardan biridir ve meme kanserinin adeta tarihini değiştirmiştir. Meme kanserlerinin %25-30 kadarı hücre yüzeylerinde HER2 reseptörünü normalden fazla miktarda bulundurur ki bu reseptör hücrenin büyüme ve çoğalmasını kontrol etmektedir. Herceptin bu önemli büyüme reseptörünün aktivitesini engeller ve hücreyi ölüme götürür.

Monokonal antikorlar çok özgül hedeflere bağlandıkları için oldukça az yan etkiye sahiptirler. Bununla birlikte bu ilaçlar çoğunlukla tamamen tedavi (kür) sağlamazlar. Etilerine zamanla direnç gelişebilir.

Bisipesifik antikorlar

Antikor terapilerinin yeni bir formu olan bispesifik antikorlar, genetik mühendisliği ile iki farklı hedefe kilitlenen moleküllerdir. Fiziksel olarak iki farklı monoklonal antikorun birbiri ile bağlanarak oluşturulan roteinlerdir.

Bispesifik antikorların en yaygın formu, bir yandan T-hücreye, diğer yandan kanser hücresine bağlanabilen bispesifik T-cell engagers (BiTEs) adıyla anılan genetik mühendisliği ürünleridir.

FDA onayı alan BiTE örneği B-hücreli lösemi tedavisinde kullanılan blinatumomab adlı ilaçtır. Bu ilaç bir yandan T hücresi üzerideki CD3’e, diğer yandan tümör hücresi üzerindeki CD19 adlı moleküllere bağlanır.

Kanser aşıları - 3

Kansere bağlı yaşam kayıplarının temel nedeni kanser hücrelerinin başka doku ve organları “işgal” etmesidir. Bu duruma metastaz adı verilir. Son yapılan araştırmalara göre metastazın kanserden ölümlerin yüzde 90’ından sorumlu olduğu belirtilmiştir. Metastaz yapmış, yani dördüncü evre kanserlerde kullanılan tedavilerin başarısının arzu edilen düzeyde olmaması ve bir takım yan etkilere sebep olması araştırmacıları yeni kanser tedavileri geliştirmeye yöneltmiştir.Son yıllarda kanser aşıları büyük popülerlik kazanmış ve birçok ilaç firması bu konuda araştırmalarını yoğunlaştırmıştır. Bu bağlamda kanser aşılarını iki grupta toplayabiliriz: Bunlar;

  1. Koruyucu (Profilaktik)
  2. Tedavi edici (Terapetik) kanser aşılarıdır.

a. Koruyucu( Profilaktik ) Kanser Aşıları

Virüslerin kansere neden olduğu 1900’lerin başından beri biliniyor. Dünya Sağlık Örgütü’nün yayınladığı son raporlara göre dünyadaki kanserlerin yüzde 15’i virüs kaynaklıdır. Virüs kaynaklı kanserlerin çoğu az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Bunun nedeni aşılama programlarının düzenli yapılmaması ve gerekli hijyen koşullarının yerine getirilmemesidir. Bu virüsler için kullanılan genel terim onkovirüs şeklindedir.

Onkovirüsler hücreleri enfekte ederek yani onların içine girerek hücrenin kontrolünü ele geçirirler. Bunu kendilerini çoğaltmak için kullanılırlar. Bilindiği üzere hücrelerimizde temel olayları kontrol eden DNA molekülü vardır. Virüsler kendi genetik bilgilerini girdikleri hücrelerin DNA’sına katarlar. Gen yapısı bozulan hücreler kontrolsüz bölünmeye ve çoğalmaya başlar. Sonuç olarak kanserleşme meydana gelir. İleride detaylı olarak inceleyeceğimiz gibi bazı virüsler tümör baskılayıcı genlerin aktivitesini engeller, bazıları ise hücreye onkogenler (hücre büyümesini tetikleyen genler) ilave eder. Şu ana kadar kansere neden olduğu tespit edilen virüsler ve kanser tipleri aşağıda listelenmiştir.

  • Hepatit B ve C Virüsleri: Karaciğer kanseri
  • Human Papilloma Virüs (HPV): Rahim ağzı ve rahim kanseri
  • Human T-lymhotrophic Virus: Yetişkinlerde görülen T-Hücre lenfoma
  • Epstein Barr Virus: Burkitt’s lenfoma, Hodgking lenfoma, gırltak kanserleri
  • Kaposis Sarkomu Virusü: Kas kanserleri

Önemle vurgulamak gerekir ki, bu virüslerin kansere neden olma yüzdeleri çok düşüktür. Yani bu virüslerle enfekte olmuş bir insanın hayatı boyunca kansere yakalanmadığı da araştırmalarda görülmüştür.

Son yıllarda en çok araştırılan ve aşı geliştirilen virüs tipleri Hepatit virüsleri ve Human Papilloma Virüs’tür (HPV). Hepatit virüsleri kronik hepatit enfeksiyonuna neden olarak karaciğer kanserine neden olurlar. Her yıl 750.000 karaciğer kanseri rapor edilmekte ve bu vakaların çoğunluğu az gelişmiş ülkelerde görülmektedir. Hepatit B virüsü dünya nüfusunun yüzde 3’ ünü enfekte etmiş durumdadır ve aşılama programlarının yapılamadığı az gelişmiş ülkelerde karaciğer kanseri vakalarının yüzde 90‘ından sorumludur.

Human Papilloma Virus (HPV) rahim ağzı (serviks) kanserine sebep olduğu kanıtlanmış bir virüstür. Hatta yapılan son çalışmalarda gösterilmiştir ki serviks kanserlerinin %99’una etken HPV’dir. Virüs daha çok genital bölgeyi etkiler ve çoğunlukla cinsel yolla bulaşır. Bu virüsler genital bölgede siğillerin oluşmasına ya da anormal hücre büyümelerine sebep olur. Genital siğiller cinsel ilişki yoluyla yayılan en önemli enfeksiyonlardan biridir. Genital siğillerin tedavisi cerrahi müdahale ve ilaçlarla mümkün olmakla birlikte bireylerin çoğunda nüksettiği görülmüştür. Bütün bunların yanında HPV nasıl kanserleşmeye neden olur? Bu sorunun cevabı genlerimizin kontrolden çıkmasıdır. Gelin bu mekanizmayı hep birlikte inceleyelim;

Hücrelerin bölünme hızı yaşamın ilk anından itibaren çok hızlıdır ve bu yetişkinliğe kadar devam eder. Yetişkin bir insanda hücreler ancak yaralanan dokuların onarımı için bölünür ve çoğalırlar. Bu olay her hücre tipinde görülmez. Örneğin sinir ve kas hücrelerimiz kendilerini yenileyemezler. Hücrelerde bölünme mekanizmasını kontrol eden en önemli gen p53’tür. Bu gen bilim adamları tarafından “genlerin bekçisi” olarak isimlendirilmiştir. p53 tümör baskılayıcı bir gendir. Hücrenin genetik yapısı hasar gördüğünde hücre bölünmesini durdurarak bu hasarlı genlerin yeni hücrelere geçmesini engeller ve hasarlı bölgeyi tamir edecek mekanizmaları başlatır. Eğer bunda başarılı olamazsa programlı hücre ölümünü başlatarak hasarlı hücrenin ortadan kalkmasını sağlar. Bu yüzden p53 geni hücreler için büyük önem taşır. p53 mutasyona uğradığı takdirde hücre kontrolsüz büyümeye başlar. İnsandaki kanserlerin % 50’sinde p53 geni mutasyona uğramış halde yani inaktif olarak bulunmuştur. Peki HPV ile p53 geni arasında nasıl bir ilişki vardır? HPV hücreyi enfekte ederek kendi genlerini hücreye entegre eder. Bunun sonucunda oluşan E6/E7 adı verilen virüs proteinleri p53 genini fonksiyonsuz hale getirir. Hücredeki kontrol sisteminin ortadan kalkması kontrolsüz bölünmeye neden olur.

HPV’ye karşı 2006 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alınarak piyasaya sunulan Gardasil ve Cervarix adlı aşılar ile bağışıklık sağlanabilmektedir. Gardasil ergenlik öncesi ve aktif cinsel yaşama başlamış bireylere önerilmektir. Unutulmamalıdır ki enfekte olmuş bir birey için bu aşıların koruyucu etkisi yoktur. Gardasil 120’den fazla ülkede onaylanmış bir aşıdır. Rahim ağzı kanseri aşıları ülkemizde de satışa sunulmuştur Yapılan son araştırmalarda aşılama programını uygulayan ülkelerde rahim ağzı kanseri görülme oranının azaldığı rapor edilmiştir.

b. Terapötik (tedavi edici) Kanser Aşıları

Tedavi amaçlı geliştirilen kanser aşıları, kanser hücresine karşı güçlü bir bağışıklık oluşturarak ya da genetik tekniklerle manipüle edilmiş virüsler ile kanser hücresini öldürmeyi amaçlar. Koruyucu aşılar ise onkovirüs adı verilen kanser yapıcı virüslere karşı bağışıklık sağlar.

Tedavi amaçlı geliştirilen kanser aşılarının temel çalışma prensiplerinden birisi, “virüsler” kullanılarak kanser hücrelerinin ortadan kaldırılmasıdır. Bu aşıların geliştirilmesinde kullanılan virüsler onkolitik virüs olarak adlandırılır. “Onkolitik” kelimesinin anlamı tümör yok eden şeklindedir. Bu amaçla bu virüsler sadece kanser hücresini hedef alır ve onları yok eder. Genetik teknikler ile manipüle edilmiş virüs normal hücreye girdiğinde herhangi bir zarara neden olmamaktadır. Ancak kanser hücrelerinde, hücrenin içine girerek çoğalmakta ve kanser hücresini patlatarak ölümüne neden olmaktadır.

Son zamanlarda kanser tedavi alanında pek çok onkolitik virüs aşısı geliştirilmiştir. Bunlardan çoğu halen klinik araştırma düzeyinden rutin pratik uygulamamıza taşınamamıştır. Tüm kanser türleri için geliştirilmiş tek bir onkolitik virüs aşısı bulunmamaktadır. Aşağıda, halen klinik araştırmaları süren ancak yakın zamanda onay alması beklenen onkolitik virüs aşılarını inceleyebilirsiniz.

  • Talimogene laherparepvec (T-VEC, OncoVEX): melanom cilt kanseri tedavisinde FDA onayı almıştır.
  • Reolysin: baş ve boyun kanserleri tedavisinde faz-3 çalışmaları devam etmekte.
  • dl1520 (ONYX-015): baş ve boyun kanserleri tedavisinde faz-3 çalışmaları devam etmekte.

Bu aşılar ile ilgili temel kaygılar aşıların uzun süreli etkilerinin henüz araştırılmamış olmasıdır. Ancak son yapılan çalışmalar umut vermektedir. Birçok araştırma bu aşıların kemoterapi veya radyoterapiyle birlikte uygulanmasının etkinliğini artırdığını göstermiştir.

2015 yılında Amerikan Onkoloji Derneği (ASCO) kongresinde yayınlanan bir çalışma nüksetmiş glioblastoma (GBM, en agresif beyin kanseri türü) hastaları için umut verici bir sonuç ortaya koydu. Bu çalışmada polio virüsü manipüle edilerek GBM hücreleri hedef alınmıştır. Çalışma sonucunda nüksetmiş beyin kanseri hastalarında tümör hücrelerinin öldüğü gözlenmiş ve hastaların yüzde 24’ünde ortanca yaşam süresi, bu hastalık için oldukça iyi bir süre olan, 24 ay olarak gözlemlenmiştir. Araştırmayı detaylandıracak olursak, özellikle beyin tümör hücrelerinin yüzeyinde Nec5 adı verilen molekülün çok fazla bulunduğu tespit edilmiştir. Bu molekül halk arasında çocuk felcine neden olan polio virüs için bir reseptör (algaç) görevi yapar. Yani, polio virüs Nec5 molekülüne sahip hücreleri tanır. Bilim insanları Nec5 molekülünün sadece tümör hücrelerinde daha çok bulunmasının hedefe yönelik kanser tedavisinde kullanılabileceğini düşünmüşlerdir ve poliovirüsü kanser tedavisinde kullanmayı denemişlerdir. Ancak bu virüs merkezi sinir sistemi hücrelerini (beyin sinir hücrelerini) de hedef alarak zarar verebilmektedir. Bunun önüne geçmek için polio virüsün sinir sistemini etkilemesi genetik tekniklerle engellenebilir. Genetik yöntemlerle manipüle edilmiş polio virüs hastaya uygulanır. Bu tip araştırmalarda temel bir sorun da hastanın bağışıklık sisteminin virüse karşı tepki göstermesidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar virüsleri daha zararsız hale getirerek hastanın tedavi edici bu virüslere karşı bağışıklığını azaltmaya yöneliktir.

Tedavi edici kanser aşı çeşitleri:

  1. Tam Tümör Hücre Aşıları

Tam Tümör hücre aşıları hastadan kanser hücrelerinin biyopsi ile alınarak izole edilmesi ve dış ortamda genetik müdahaleye tabi tutulmasını içerir. Genetik yapısı modifiye edilmiş bu hücreler hastaya enjekte edilmeden önce radyasyonla öldürülür. Böylelikle daha fazla tümör üretilmesi engellenir. Kanser hücrelerinin yüzeylerindeki antijenler bağışıklık sisteminin harekete geçmesine neden olur. Bağışıklık sistemi hücreleri olan T hücreleri bu antijenleri içeren kanser hücrelerine saldırırlar.

tam tümör hücre aşıları

Tam tümör hücre aşıları hastanın kendi tümör hücrelerinden yapılabilir. Bu tip aşılar kişiye özeldir ve “Otolog” aşılar olarak isimlendirilir. Hastadan aşı yapabilmek için yeteri kadar tümör hücresi alabilmek her zaman elverişli olmayabilir. Bu yüzden aynı kanser türüne sahip farklı hastalardan alınan tümör hücreleriyle de aşı yapılabilir. Bu tip aşılara “allojenik” aşılardır.

  1. Dendritik Hücre Aşıları

Dendritik hücreler beyaz kan hücrelerinin bir türüdür. Temel görevleri antijen üreterek vücudun enfeksiyonlarla savaşmasını sağlayan bağışıklık sistemini aktive etmektir. Dendritik aşılar kanser hücrelerinin dendritik hücrelerle laboratuvar ortamında karıştırılmasıyla elde edilir. Kanser hücrelerine ait antijenlerle aktive edilen dendritik hücreler hastaya geri gönderilerek bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımasını ve yok etmesine yardım eder. Dendritik hücre aşıları kişiye özeldir. FDA onaylı Prostat kanseri aşısı Sipuluecel-T (piyasa adı Provenge®) bu gruba örnektir.

sipuluecel-t-provenge-fda-onayli-prostat-kanseri-asisi

  1. Onkolitik Virüs ve DNA-plazmid aşıları

Kanser aşılarının etkisi zaman geçtikçe azalmaya başlar. Bunun sebebi bağışıklık sistemimizin bir süre sonra normal aktivitesine geri dönmesidir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda DNA içeren aşıların vücudun bağışıklık sistemini daha uzun süre aktif ettiği görülmüştür. Bunun sebebi sürekli antijen üretimini sağlamasıdır.

Bilindiği üzere hücrelerin yönetim mekanizması DNA’dır. Kanser hücrelerinde DNA kanser hücresini ait proteinleri(antijenleri) üretecek genetik bilgiyi içerir. Bu DNA parçaları aşı yapmaya olanak sağlayan birden fazla antijen içerir. Laboratuvar ortamında kanser antijenlerine ait genetik bilgiyi içeren DNA, hastaya enjekte edilir. Hücreler bu DNA’yı yapılarına katarak kanser hücresine ait antijenleri üreterek, bağışıklık sisteminin aktif olarak kanser hücresini hedef almasını sağlar.

FDA onaylı melanom aşısı Talimogene Laherparepvec (piyasa adı Imlygic®) bu gruba örnektir.

onkolitik-virus-malign-melanom-asisi-talimogene-laherparepvec-imlygic

  1. Antijen Aşıları

Antijen aşıları kanser hücrelerinin yüzeylerinde belli proteinleri veya proteinlerin kısımlarını kullanarak bağışık sisteminin aktif hale gelmesini amaçlar. Kanser antijenleri aynı zamanda aşının daha iyi çalışmasını sağlayan moleküllerle karıştırılır. Bu moleküllere adjuvan denir. Adjuvanlar vücudun hücreleri yabancı olarak tanımasını ve bağışıklık tepkisi oluşturmasına yardımcı olur. Adjuvanlara örnek olarak sitokinleri (interlökin 2) verilebilir.

Küba aşısı olarak bilinen CimaVax-EGF de bu sınıf bir kanser aşısıdır. Bu aşıda EGF adlı molekül (antijen) adjuvanlarla zenginleştirilip hastaya enjekte edilir. Buna karşılık hastada antijen sunan hücreler ve antikor üreten B hücreler üzerinden bir immün yanıt oluşturulması hedeflenir. EGF, özellikle belli kanser hücrelerinin yüzeyinde yoğun bir şekilde bulunan kendi reseptörüne (EGFR) bağlanır. Aşı sonucu oluşması tetiklenen antikorların bu EGF’yi bağlayıp, EGFR reseptörünün kanser hücresine büyüme ve çoğalma sinyali vermesinin önüne geçilmeye çalışılır.

Cimavax ilk Küba akciğer kanseri aşısı

 

Bazı antijen aşıları sadece belli bir tür kansere karşı bağışıklık tepkisi oluşmasını sağlar. Son yıllardaki araştırmalar antijenlerin bağışıklık sistemi tarafından daha hızlı tanınması ve birden fazla antijeni tek bir aşıda toplanması üzeredir.

  1. Anti-İdiotip Aşıları

Anti-idiotip antikorlar, belli bir antijeni taklit etmesi için üretilmiş antikorlardır. Kanser hücre yüzeyinde, kansere özgü olarak bulunan bazı antijenler (glikolipidler gibi) bağışıklık sistemi tarafındna fark edilmezler. Bu yapıların bağışıklık sistemi tarafından fark edilmesini sağlamak için, bu yapıları taklit eden ve laboratuvarda üretilen anti-idiotip antikorlar kanser aşıları olarak denenmektedir. Bu aşılar bağışıklık sistemini aktive ederek, vücudun kanser hücrelerine karşı antikor üretimini sağlar. Bir başka deyişle, kanser hücre antijenleri olarak etki gösterir. Aşı enjekte edildiğinde, bağışıklık sisteminin kanser hücresi üzerinde antijenleri tanımasını sağlar.

Vaxira Racotumab ikinci Küba akciğer kanseri aşısı

Küba tarafından üretilen aşılara bilimsel eleştiriler

Önemle vurgulamak gerekir ki, CimaVax ve Vaxira aşıları akciğer kanserine kesin tedavi vaad etmemektedir. Aşının üreticileri de bunu özellikle vurgulamaktadırlar.

  • Bu aşılar kanser hücresini direkt olarak hedef almamakta, kanserin büyümesine, çoğalmasına ve metastaz yapmasına destek olan EGF ve NeuGcGM3 moleküllerini hedef almaktadır. Bu nedenle aşının temel amacı akciğer kanserini “kronik bir hastalık” haline getirmektir.
  • Aşının sunduğu bağışıklık yanıtı, bağışıklık sisteminin ana hücreleri (T-hücre, NK’lar ve makrofajlar) üzerinden değil antikorlar üzerindendir, bu nedenler oldukça kısa süreli bir fayda gözlenmektedir. Ayrıca zayıf bir immüjenite sunmaktadır.
  • Bunun yanı sıra küçük hücreli olmayan akciğer kanseri çok sayıda antijenlere sahiptir. Bu sebeple tek bir antijeni hedef alan bu aşının tedavideki etkisi düşük olmaktadır.
  • Akciğer kanserleri tümör mikroçevresinin oldukça etkili olduğu kanser türleridir. Tümör mikroçevresindeki farklı hücreler bağışıklık sisteminin baskılanmasını sağlar. Bu da bağışıklık sisteminin aktivitesini artıran kanser aşılarının etkisinin azalmasına yol açar.
  • Sonuç olarak akciğer kanserleri için geliştirilen kanser aşılarının bir çoğu, klinik çalışmalardaki düşük başarı oranları sebebiyle geri çekilmiştir.

İmmün kontrol noktası bkokajı (checkpoint blokaj) - 4

Kanserli hastada zayıflamış veya kanseri göremeyen immün sistemi harekete geçirebilecek yeni fren mekanizmaları saptandı. Bunların ilk CTLA-4 idi. CTLA-4’ün engellenmesinin ilk olarak malign melanomlu hastalarda bağışıklık sistemi üzerinden tümörü küçülttüğü saptandı.immün kontrol noktası blokajı ipilimumab ctla4

Daha sonra PD-1 ve PD-L1 adlı immün sistem üzerinde etkili başka moleküller keşfedildi ve bunlara karşı ilaçlar geliştirildi. PD-1 programlanmış hücre ölüm proteini olarak da bilinir ve immün sistem hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptördür (algaç). Bu reseptöre kanser hücresinden salınan PD-L1 ve PD-L2 adlı protein yapısındaki ligandlar bağlanarak kansere yönelik immün sistemin fren mekanızmasını çalıştırır. Pembrolizumab ve Nivolumab bu protein yapılara bağlanarak immün sistemin fren mekanizmasının çalışmasına izin vermez. Serbest kalan immün hücreler kanseri tanımak ve yok etmek üzere harekete geçer.

immun-kontrol-noktasi-inhibitorleri pd1 ve pdl1 kanser tedavisiHücresel tedaviler - 5

    1. Tümör infiltre eden modifiye lenfositler

Adoptif T hücre transferinin amacı hastanın kendi T hücrelerini kanserle savaşmasını sağlamaktır. Bu amaçla T hücreleri hastadan izole edilir ve genetik teknikler uygulanarak T hücrelerinin kanser hücrelerine karşı aktif hale getirilir. Daha sonra modifiye edilmiş bu hücreler hastaya geri gönderilir. Bağışıklık sisteminin aktif hale gelmesi amaçlanır.

    1. CAR T hücreler

Yine başka yeni bir strateji, kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreli tedavidir. Bu tedavide hastadaki T hücreleri toplanarak laboratuvar ortamında tekrar programlanır ve hastaya tekrar aşılanır. Yeniden programlanmış T hücreleri vücutta bulunan kanser hücrelerini kolaylıkla bulan ve saldıran belli proteinler üretirler. Elde edilen ilk sonuçlar, zor tedavi edilen çeşitli kan kanserlerinin (lösemi), CAR T hücreli tedaviden fayda görebileceği yönündedir. Örneğin: CD-19’a yönelik CAR T hücreleri, yüzeylerinde CD19 molekülleri olan kötü huylu (malign) B hücrelerine saldırması için programlanır.

ALL tekrarlamış olan yetişkin ve çocuklarla yapılan bir çalışmada, 30 hastanın 27’sinde bu yeni tedaviyi aldıktan sonra tam remisyon (hastalık bulgularının tamamen ortadan kalkması) sağlandığı, remisyonun uzun süreli olduğu ve 2 yıl boyunca sürdüğü görülmüştür. Genel olarak CAR T hücreleri alan hastaların 78%’i 6 ay yaşamıştır.

Başka bir araştırmada, kemoterapiye dirençli, diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) ve diğer kan kanseri türlerine sahip 15 hastanın 12’si CD-19’a yönelik CART T hücrelerine yanıt vermiş ve 8 hastada kanser tamamen yok olmuştur.

Elde edilen bu bulgular umut verici olsa da sonuçları destekleyecek daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Yapılan çalışmalar küçük çaplı, tedavisi zor olan ve az sayıda gönüllü kanser hastalarının katıldığı çalışmalardır. Bu nedenle CAR T hücreli tedavinin gelecekte geniş kapsamlı kullanımı soru işaretidir. Ek olarak CAR T hücreli tedavide ateş, düşük tansiyon, deliryum (algının ve bilincin kaybolması, dalgınlık) gibi yan etkilerle karşılaşılmıştır.

Fotoimmünoterapiler - 6

Fotoimmünoterapi, kızılötesi (infrared) ışık kullanarak sadece kanser hücrelerini hızlı bir şekilde ve sağlıklı hücrelere zarar vermeden yok etmeyi hedefleyen bir tedavi türüdür.

Fotoimmünoterapide araştırmacılar kansere özgü reseptörleri tanıyan monoklonal antikorlara bağlanan ve belli bir dalga boyunda ışığı absorbe eden moleküller geliştirmiştir. Bu moleküllerin özelliği kanser hücresinin yüzeyindeki hedef reseptöre bağlandığında uç kısmındaki ışık absorbe eden molekülün aktif hale gelmesidir. Fotoimmünoterapi tedavisi hakkında daha detaylı bilgi için tıklayınız.

Hipertermi - 7

Doğal bağışıklık yanıt olan ateş çıkarmak için hipertermi yöntemleri, özellikle Tüm Vücut Hipertermi kullanılmaktadır. Bu yöntemde deriye zarar vermeyen ve derinlik etkili su filtreli infrared-A ışını yayan lambalar doğrudan karın ve gövdeye yöneltilir. Yapılan çalışmalar bağışıklık sisteminin aktifleşmesi için en uygun vücut ısısı değerlerinin 39 °C – 40 °C olduğunu gösterdiği için, kanser tedavisinde hedef vücut ısısı “orta” tüm vücut hipertermi olarak da nitelendirilen 39 °C – 40 °C arasıdır. Tedavi, vücudun verdiği tepkiye ve hedef ısıya ulaşılma süresine göre değişebilmekle birlikte, ortalama 4 saat kadar sürmektedir.

Kombinasyonlar: Kanser immünoterapisinin geleceği - 8

İmmünoterapinin belki de en büyük avantajı tümörü değil de immün sistemi hedef almasıdır. Çünkü tümör çok hızlı yeni mutasyonlar geliştirir, ve klasik tedavilere (kemoterapi gibi) direnç geliştirebilir. Kemoterapi birinci basamak tedavide 8buna tedavinin ilk raundu da denilebilir), neredeyse tüm kanser hücrelerini yok edebilir, fakat çoğunlukla az sayıda hücre kalır; bu sağkalan kanser hücreleri kanserde hastalık tekrarının ve ilaç dirençliliğinin ana kaynağıdır.Zıt olarak immün sistem, tümörle birlikte evrimleşebilir ve tümördeki değişikliklere adapte olabilir. Eğer kanser hücrelerinde yeni bir mutasyon olursa, immün sistem yeni kansere-spesifik T-hücreleri geliştirebiilr. Sonuç olarak immünoterapi daha uzun vadeli, kararlı, hatta potansiyel olarak tam şifaya ulaştırabilen tedaviler vaad etmektedir. Örnek olarak, CTLA-4 immün kontrol noktası baskılayıcıları ile tedavi edilen ilk cilt kanseri – malign melanom hastalarından bazıları, 10 yıldan daha uzun süredir hastalık bulguları olmadan yaşamaya devam etmektedirler.

Fakat immünoterapilerin özellikle tek başlarına kullanıldıklarında işe yaradıkları hasta oranı halen birçok kanser türü için arzu edilen düzeyde değildir. Bu noktada kombinasyon immünoterapileri devreye girmektedir. Yine malign melanomlu hastaların dahil olduğu başka bir çalışmada, ipilumumab ve nivolumab immünoterapilerinin kombine edildiği hastaların yaklaşık %64’ü, 2 yılı aşkın süredir yaşamaktalar. Bu hastalığın klasik tedavilerinde 2 yıllık sağkalım oranının %15’lerde olduğu düşünülürse, bu oldukça önemli bir başarıdır. Bu çalışmaların sonuçları daha güçlü bir şekilde düşündürmektedir ki önümüzdeki yıllarda immünoterapiler, özellikle diğer tedavilerle kombine edilerek, kanser tedavisinin belkemiği olacaklardır.

İmmünoterapileri, kemoterapi ve radyoterapi gibi artık klasik hale gelen kanser tedavileri ile kombine etmek bir diğer güçlü tedavi seçeneği olarak karşımızda durmaktadır. Bu konvansiyonel metodlar tümörün bağışıklık sistemi tarafından daha kolay tanınmayı sağlayan proteinleri açığa çıkartarak tümör antijenitesini artırabilirler ve immünoterapinin tamamlayıcısı olabilirler. Tümör hücreleri kemoterapi veya radyoterapi tarafından öldürüldüklerinde, genetik içeriklerini vücuda salarlar ve bağışıklık sistemi hücrelerimiz bu tümör ürünlerini temizler; bu antijen sunum sürecini tetiklemek için iyi bir yol olabilir.

Hatta bir grup bilim insanının görüşüne göre tüm başarılı kanser tedavileri aslında birer immünoterapidir. Peki sözle ne demek istiyorlar? Bu savı savunanlara göre kemoterapi veya radyoterapi kanseri tamamen yok etmeye çalışır fakat geride kalan hücreleri esas olarak aktifleşen immün sistem temizler, bu da hastalık tekrarını (nüks) engelleyen şeydir.

Sonuç olarak immünoterapinin kanser tedavisi için güçlü ve umut vaad eden bir yol olduğu her geçen gün daha iyi anlaşılmaktadır. Bununla birlikte immünoterapilere de direnç gelişebildiği, immünoterapilerin her kanser türünde belirgin bir fayda yakalayamadığı ve etkisinin kişiden kişiye değişebildiği unutulmamalıdır. Bu açıdan kombinasyon tedavileri, gen terapisi gibi yeni yaklaşımlar bu sorunların üstesinden gelmede yardımcılarımız olabilir. Bir diğer konu ise immünoterapilerin (özellikle immün kontrol noktası baskılayıcılar) maliyetinin şu an için oldukça yüksek olmasıdır. Temennimiz odur ki, hükümetler ve ilaç firmaları bu konuda uzlaşarak immünoterapiler daha fazla sayıda hasta ve çeşitte kanser türünde denenmeli ve gerçek potansiyeli ortaya çıkarılmalıdır.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan