Vücudumuz bizi sağlıklı tutmak için çok sayıda kompleks süreçleri barındırmakta ve bunları dengede tutmaktadır. İmmün (bağışıklık) sistem bu kompleks süreçlerin önce gelenlerinden biridir. İmmün hücreler bir dizi moleküler kontrol noktaları geliştirmişlerdir. Peki bu kontrol noktalarına neden ihtiyaç vardır? Bu kontrol noktaları yabancı istilacılara karşı savunma mekanizmasını artırarak immün sistemi harekete geçirebilir veya immün sistemin sağlıklı hücrelere saldırmasına neden olacak kadar güçlenmesini engelleyebilir.
İmmün Sistemde Dengeyi Devam Ettirmek
İmmün sistem virüs veya bakteriye rastladığında genellikle vücuttan dışarı atar. Ancak kanser farklıdır. Kanser hücreleri sağlıklı hücrelere çok benzediği için immün sistem yeterli reaksiyonu gösteremez. Sonuçta kanser hücreleri çoğalır ve kontrolsüz bir şekilde vücuda yayılır.
Kanser immünoterapisi, dengeyi değştirerek immün sistemi kanser hücrelerine saldıracak ve sağlıklı hücrelere karşı etkiyi minimize edecek şekilde harekete geçirir. Ancak immün sistem karmaşıktır ve her iki yönde de bu ayarı etkileyecek farklı yollar vardır.
T Hücre Desteği
İmmünoterapinin amacı kanser hücrelerini tanıyan ve saldıran immün hücreleri olan T hücrelerinin gücünden yararlanmaktır. Bunu yapmak için öncelikle T hücrelerinin harekete geçirilmesi gerekir. Antijen sunan hücreler olarak bilinen özelleşmiş immün hücreler, T hücrelerinin saldıracakları hedefi tanımasını sağlayan kansere özgü proteinleri (antijen) gösterir. Ayrıca bu, T hücrelerinin harekete geçiren bir dizi hücresel olayı tetikler.
Yazımızın konusu olan araştırma bu işlemi hedef almaktadır. T hücreleri antijenlerle birlikte sunulduğunda hücre yüzeyindeki OX40 olarak adlandırılan protein, T hücre aktivitesinin artmasına yardımcı olur. Anti-OX40 (adının aksine OX40’a bağlanan ve onu aktifleştiren antikor) olarak adlandırılan immünoterapi ilacı ile immün sistemin aktivasyonu artırılabilir. Yakın geçmişte keşfedilen ve çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılmaya başlanan anti-CTLA4 (ipilimumab), anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) ve anti-PDL1 (atezolizumab) antikorlarının aksine anti-OX40, bağlandığı molekülü (OX40) aktifleştirerek etki gösterir.
İmmün sistem aktivasyonunu güçlendirmek
Anti-OX40’ın bir etkisinin kanser hücrelerini bulmak ve saldırmak için harekete geçirilebilen T hücrelerinin sayısını arttırmak olduğu düşünülmektedir.
Anti-OX40 T hücrelerinin yaşam süresini arttırabilir. Bu da bu hücrelerin daha fazla yaşayabilmesi ve kanser antijenlerine karşı hücresel hafıza oluşturmak için daha fazla zaman bulması anlamına gelmektedir. Hücresel hafızanın olmasıyla tekrar karşılaştıklarında kanser hücrelerine karşı daha hızlı ve daha güçlü immün yanıtı üretilebilir.
Anti-OX40’ın ek bir faydası sitokinler olarak adlandırılan immün sistem alarm sinyallerinin üretimini artırabilir. Anti-OX40 T hücrelerinin tümör karşıtı özellikleri olduğu bilinen interferon gama gibi birtakım sitokinleri üretmesine yardımcı olabilir.
Bağışıklık Sistemi Önündeki Engelleri Azaltma
Anti-OX40 gibi immün sistem aktivasyonunu artıran araçlar kanser tedavisinde umut vaat etmektedir. Ancak bazen hareketlere odaklanmak sonucu değiştirmek için yeterli değildir.
İmmünoterapi ile karşılaşılan güçlüklerden biri, kanserin akıllı ve immün sistemden saklanacak çeşitli yollar geliştirmesidir. İmmün sistem engelini aşmak için kanser hücrelerinin kullandığı PD-L1 adlı protein buna örnektir. Bunu T hücrelerinin yüzeyinde bulunan PD-1 ve B7.1 olarak adlandırılan proteinlere bağlanıp etkisiz hale getirerek yapar.
Bir diğer immünoterapi türünde PD-L1 proteininin T hücrelerinin üzerindeki PD-1 ve B7.1 proteinlerine bağlanmasını engelleyen antikorlar kullanılmaktadır (buna anti-PDL1 denilmektedir). Anti-PDL1 ilaçlar, T hücrelerinin kanser hücrelerini tanımasını ve saldırmasını sağlayabilmekte, böylelikle immün sistemi kanserle mücadele yönünde hareketlendirmektedir. Bu ilaçlardan biri olan Atezolizumab, 18 Mayıs 2016’da 4. evre mesane kanseri tedavisi için FDA onayı almıştı.
Kombine immünoterapiler
Günümüzde immün sistem döngüsü içinde birden fazla basamak hedef alınarak kanser immünoterapisine farklı açılardan bakılmakta, immün sisteminin belli kanser türlerine saldırmasına en iyi yardımcı olabilecek kombine yaklaşımlar değerlendirilmektedir. Bu tür immünoterapi yaklaşımları sağlıklı hücreleri de etkileyebilmektedir. Bu nedenle bilim insanları konuyla ilgili araştırmalarını sürdürmektedir.
Anti-OX40 ile aktivasyonu artırarak ve anti-PDL1 ile engellemeyi azaltarak immün sisteminin hareketlerini değiştirecek yolun bulunabileceği ve kanser tedavisinde önemli bir yol alınabileceği düşünülmektedir.
