Kanserde-gen-tedavisi
Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Kanser hücresel anlamda genetik bir hastalık olarak düşünülebilir. Hücrenin çoğalmasını ve diğer hücrelerle ilişkisini kontrol eden genlerde meydana gelen mutasyonların (hasarların) birikmesi kanser oluşumuyla sonuçlanır.

Kanser oluşumunda kritik rol oynayan 3 gen tipi vardır. Bunlar onkogenler, tümör baskılayıcı genler ve metastaz baskılayıcı genlerdir.

-Onkogenler, hücrenin normal şartlarda çoğalmasını kontrol eden genlerin (protooncogenes) mutasyona uğramasıyla oluşur.

-Tümör baskılayıcı genler, hücrenin kontrolsüz büyümesini engellerler.

-Metastaz baskılayıcı genler ise hücrenin normal olmayan koşullarda başka doku ve organlara göç etmesini önleyen mekanizmaları yönetir.

Onkogenlerin aktivitesinin artması ve tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını yerine getirememesi kanserleşmeye neden olur. Gen tedavilerinde amaç, kanserleşmeye neden olan genleri modifiye etmek, çıkarmak ve sağlıklı genleri eklemek suretiyle kanserli hücrenin ortadan kaldırılmasıdır.

Kanserde gen tedavisini 5 ana başlık altında toplayabiliriz

1.Kanser hücrelerinin ilaca daha “duyarlı” hale getirmek. Bu amaçla kanser hücresine gönderilen gen ile uygulanan tedavilerin etkinliği artırılmaya çalışılır. Güncel çalışmalar kanserli hücrelerin radyoterapiye gösterdiği direnci yenmeye yöneliktir. Bu konuyla ilgili yapılan bir araştırmada kanser hücrelerine “virüs” aracılığıyla gen aktarımı yapılmış ve bu aktarımın sonucunda kanser hücrelerinin radyoterapiye karşı direnç gösteremedikleri belirlenmiştir. Bu tip çalışmaların halen güvenilirliği ve etkinliği test edilmektedir.

2.Bağışıklık hücrelerine “gen tedavisi” uygulayarak kanser hücrelerine daha güçlü saldırmasını sağlamak. Kanserin 10 temel özelliğinden biri kanser hücrelerinin bağışıklık sistemine görünmez olmayı öğrenmesidir. Bu amaçla bağışıklık sistemi hücreleri hastadan alınarak laboratuvar ortamında bir takım gen aktarımlarla “eğitilerek” kanserli hücreye atak yapması sağlanır. Bu konuda umut verici çalışmalar T hücrelerinden gelmektedir. T hücrelerin bağışıklık sisteminde aktif rol alan en önemli hücre çeşitleridir. Gen aktarımıyla “silahlandırılan” T hücreleri kanserli hastaya farklı kemoterapi ilaçlarının kombinasyonuyla verilmiştir. Klinik çalışmalar halen sürmekte olup hastaların çoğunda tümör büyümelerinde yavaşlama gözlemlenmiştir.

3.Kanserli hücreleri koruyan mekanizmaları ortadan kaldırmak. Normal hücrelerde DNA hasarı meydana geldiği takdirde P53 adı verilen tümör baskılayıcı gen aktif hale gelerek hücre bölünmesini durdurur ve hasarı tamir etmeye çalışır. Eğer hücredeki hasar tamir edilemeyecek boyutlarda ise apopitoz dediğimiz programlanmış hücre ölümüyle hücre ortadan kaldırılır. İnsanda meydana gelen kanser türlerinin yüzde 50 sinde p53 geninin mutasyona uğradığı bulunmuştur. Yani mutant P53 genine sahip kanser hücreleri olması gerektiği gibi programlı hücre ölümüne uğramazlar. Araştırmacılar kanser hücrelerindeki bozuk p53 genini sağlıklı p53 geniyle değiştirerek kanser hücresinin bir nevi “intihar” etmesini amaçlamışlardır. Sağlıklı geni hücre içine aktarmak için sadece kanserli hücrenin içine girebilen virüsler “taşıyıcı” olarak kullanılmıştır. Bu amaçla üretilen ilaçlar Çin’de üretilen Gendicine ve Advexin adlı ilaçlardır. İki ilaç da Amerikan İlaç Dairesi FDA’dan onay alamamıştır. Temel problemler bağışıklık sisteminin virüslere saldırması, virüslerin kontrolden çıkıp enfeksiyonlara neden olmasıdır. Son yıllarda non-viral taşıyıcılar (yağ damlacıkları) ile sağlıklı genin kanser hücresine ulaştırılması hedeflenmektedir. Klinik araştırmalar halen sürmektedir.

4.Virüslerin “genetik tekniklerle” modifiye edilip kanserli hücreyi hedef alacak hale getirilmesi. Daha önceki yazılarda bahsettiğimiz gibi onkolitik virüsler kanserli hücreyi hedef alan ve yok eden organizmalardır. Araştırmacılar virüslerin genetik bilgilerini değiştirerek kanserli hücreyi atak yapacak şekilde programlamışlardır. Bu bağlamda tasarlanan ve geçtiğimiz ay FDA onayı alan ilk “tedavi edici” onkolitik virüs aşısı Talimogene laharparepvecdir. Cerrahi müdahalenin olanaksız olduğu melanoma (deri kanseri) tedavisinde kullanılmaktadır.

5.Yeni nesil “ön ilaç” tedavileri ile spesifik olarak kanser hücresini hedef almak. Bu tedavilerde öncelikle kanser hücreleri belli genlerle manipüle edilir. Manipüle edilen kanser hücreleri vücuda verilen bir ön ilacı farklı bir moleküle dönüştürme yeteneği kazanır. Bu dönüşüm sonucunda kanser hücresinin kendi kendini yok etmesi amaçlanır. Ön ilaç normal hücrelere herhangi bir zarar vermez. Özellikle beyin tümörlerinde umut vadeden çalışmalar vardır. Fareler üzerinde yapılan bir araştırmada kanserli hücrelere gen aktarımı yapıldıktan sonra ön ilaç (ganciclovir) verilmiştir. Kanserli hücreleri bu ilacı farklı bir moleküle dönüştürdüğü ve bu dönüşüm sonucunda kanser hücrelerinin canlılıklarını kaybettikleri görülmüştür.

Önemle vurgulamak gerekir ki gen tedavilerinin halen klinik çalışmaları sürmektedir. Kanserin ortaya çıkış nedenlerini hedef aldığından dolayı bu çalışmalar büyük umut vaat etmektedir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan

Kaynak:

1. Amer MH
Gene therapy for cancer: present status and future perspective.
Mol Cell Ther. 2014 Sep 10;2:27. doi: 10.1186/2052-8426-2-27. eCollection 2014.

2. Sharpe M, Mount N.
Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges.
Dis Model Mech. 2015 Apr;8(4):337-50. doi: 10.1242/dmm.018036. Epub 2015 Apr 1.

3. Mangraviti A, Tzeng SY, Kozielski KL.
Polymeric nanoparticles for nonviral gene therapy extend brain tumor survival in vivo.
ACS Nano. 2015 Feb 24;9(2):1236-49. doi: 10.1021/nn504905q. Epub 2015 Feb 10.