mutasyon-nedir-nasil-kanserlesmeye-neden-olur-dna-cift-sarmali-kalitsal-sporadik-ve-ailesel-kanserler

Mutasyon Nedir? Nasıl Kanserleşmeye Neden Olur?

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Kanser hücresel seviyede genetik bir hastalıktır. Hücrelerin çoğalmasını, birbirleriyle olan ilişkilerini kontrol eden genlerde mutasyon birikmesi sonucunda kanserleşme meydana gelir. Peki DNA hasarı (mutasyon) olarak tanımladığımız şey nedir?

Hücrelerimizin içerisinde temel yönetim molekülü DNA bulunur. DNA içerdiği genler aracılığıyla vücuttaki yaşamsal olayların gerçekleşmesini sağlar. DNA çift sarmallı bir yapıdır, karşılıklı olarak dizilen nükleotidlerin merdiven şeklini oluşturmasıyla meydana gelir. Günlük yaşantımızda karşılaştığımız birçok etken (sigara, bazı kimyasallar, infeksiyon ajanları ve ultraviyole ışınları gibi) DNA’nın yapısını bozabilir ve karşılıklı dizilen nükleotidler kırılır. DNA’da meydana gelen bu olaya DNA hasarı ya da mutasyon adı verilir.

Mutasyonu günlük hayatımızdan bir örnekle anlatmak gerekirse; tüm genetik bilgimizi (genom) bir kitap olarak düşünelim. Bu kitabın alfabesinin ise DNA’nın yapısını oluşturan 4 nükleotid olduğunu, her bir başlığın ise genleri ifade ettiğini varsayalım. Eğer kitabın harflerinden birini siler yada sayfalarından birini koparırsak kitap anlamsız olmaya başlar. İnsanda meydana gelen gen hasarları da böyledir.

Mutasyonu günlük hayatımızdan bir örnekle anlatmak gerekirse; tüm genetik bilgimizi (genom) bir kitap olarak düşünelim. Bu kitabın alfabesinin ise DNA’nın yapısını oluşturan 4 nükleotid olduğunu, her bir başlığın ise genleri ifade ettiğini varsayalım. Eğer kitabın harflerinden birini siler yada sayfalarından birini koparırsak kitap anlamsız olmaya başlar. İnsanda meydana gelen gen hasarları da böyledir.

Vücudumuz DNA hasarlarına karşı birtakım savunma sistemleri geliştirmiştir. Bu sistemlere DNA tamir sistemleri adı verilir. Bu sistemde yer alan genlerde meydana gelen mutasyonlar kanserleşmenin en önemli sebeplerinden biridir. Kanser hücreleri tedavi sonucu hasar alan genlerini bu sistemler ile tamir ederler. Son yıllarda kanser alanında yapılan araştırmaların odak noktalarından biri DNA tamir sistemlerini hedef alan tedavilerin geliştirilmesidir (olarapib, niraparib gibi).

DNA hasarlarının birikmesi kanserleşmeye neden olur

Hücrenin kontrolsüz çoğalması için genlerde meydana gelen tek bir mutasyon yeterli değildir. Bu alanda yapılan kapsamlı araştırmalar sonucunda 4 veya daha fazla mutasyonun hücrenin kontrolsüz çoğalmasına neden olabileceği tespit edilmiştir.

Mutasyonlar germ line (üreme hücreleri) ve somatik (vücut hücreleri) olmak üzere ikiye ayrılır

dna-hasari-kalitsal-kanserler-germ-line-mutasyon-sporadik-kanserler-somatik-mutasyon

a) Germ-line mutasyon: Üreme hücrelerinde (gamet) meydana gelen mutasyonlar yavru döllere geçer. Bu durumda mutasyonlar vücuttaki her bir hücrede görülür. Kalıtsal kanser sendromlarının sebebi hasarlı olan genin yavru döllere geçmesidir. Örneğin, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen germ-line mutasyonlar kalıtsal meme ya da yumurtalık kanseri riskini artırmaktadır. Kalıtsal kanserler tüm kanser vakalarının yüzde 10’unu oluşturmaktadır.

İnsan kanserlerinin % 50’sinden fazlasında P53 geni hasarlı haldedir. Germ-line mutasyonu P53 geninde nadir olarak görülür. P53 geni bir kontrol geni olması sebebiyle kanserleşmeyi tetikler, p53’ün hasarlı halde kontrolsüz olarak çalışması diğer genlerinde normal çalışmasını engeller.

b) Somatik mutasyon: Vücut hücrelerinde meydana gelen hasarlardır. Yavru döllere bu hasarlar geçmez. Meydana gelen gen hasarları insanın yaşamı boyunca vücudunda yer alır. Yaşam tarzı (obezite, korunmasız güneş, sigara, infeksiyon ajanları gibi) bu tip gen hasarlarının meydana gelmesinde en önemli etkendir. Sigara kullanımı, Ultraviyole radyasyon(UV),virüsler ve yaşın ilerlemesi gibi faktörler hücrelerdeki gen hasarlarını tetikler. Vücut hücrelerinde oluşan gen hasarlarından meydana gelen kanserlere sporadik kanserler denir. Tüm kanser vakalarının yüzde 80’ini oluştururlar.

Kanserin ortaya çıkış nedenini açıkladığı için kanser araştırmalarında DNA hasarları (mutasyonlar) önemli bir yere sahiptir. Önemle vurgulamak gerekir ki çoğu kanser türü tek bir gen ile ilişkili değildir. Birden fazla genin birbirleriyle ve çevreyle olan ilişkisi sonucu kanser meydana gelmektedir. Son yıllarda DNA hasarlarının daha iyi anlaşılması gen ve çevre ilişkisini inceleyen Epigenetik bilimi ile mümkün olmaktadır.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan

Kaynak:

1. Krishna L. Kanchi.
Integrated analysis of germline and somatic variants in ovarian cancer.
Nature Communications 5, Article number: 3156 (2014)

2. Greenman, Christopher et al.
“Patterns of Somatic Mutation in Human Cancer Genomes.”
Nature 446.7132 (2007): 153–158. PMC. Web. 4 Nov. 2016