Nöroendokrin Tümör Belirtileri, Evreleri ve Tedavisi

Nöroendokrin Tümör Nedir?

Nöroendokrin hücreler vücutta yaygın olarak bulunur. Nöroendokrin farklılaşmanın baskın olduğu epitelyal kanserler olarak tanımlanan nöroendokrin tümörler (NET'ler), çoğu organda ortaya çıkabilir. Bu tümörlerin bazı klinik ve patolojik özellikleri kaynaklandıkları organa özgü iken, diğer belirti-şikayetler bölgeden bağımsız olarak ortaya çıkabilmektedir. Bu hücreler, hormonların salgılanmasına ve vücudun diğer bölümlerine gönderilmesine yardımcı olan bezlere benzer özelliklere sahiptir.

Vücudun nöroendokrin sistemi, endokrin hücreleri (veya hormon üreten hücreler) ve sinir hücrelerinden oluşur. Nöroendokrin hücreler çoğunlukla sindirim sistemi (mide, bağırsaklar gibi) ve akciğerler gibi organlarda mevcuttur. Bu hücrelerin akciğerlere hava dolaşımını ve kan akışını sağlamak, sindirim sisteminden geçen besin maddelerinin hızını kontrol etmek gibi işlevleri vardır.

Nöroendokrin tümörler için istatistiki verilere bakıldığında, yıllık her 100,000 kişi içinde yaklaşık 2,5 - 5 kişiye bu hastalığın tanısının konulduğunu görmekteyiz (insidans).

Nöroendokrin tümörlerde (NET), diğer tümör türlerinin aksine önemli iki unsur ön plana çıkmaktadır.

1. Belli bir organ veya dokuda bulunan hücrelerden çok endokrin sistem içinde dağınık duran hücrelerden oluşması.
2. Nöroendokrin hücrelerin önemli vücut fonksiyonlarını kontrol eden biyoaktif madde ve hormon üretmeleri.

Nöroendokrin tümörler (NET), vücudun nöroendokrin sisteminde hormon üreten endokrin ve sinir hücrelerinde başlar. Genellikle yavaş seyirli olsa da agresif (yayılım gösteren) eğilim de gösterebilen bu tümör türleri, bulundukları yer ve salgıladıkları hormonlar sebebiyle farklı gelişim gösterirler.

Nöroendokrin tümörler, vücudun her yerinde görülebilmekle birlikte, sıklıkla gastrointestinal (mide-bağırsak) sistem, akciğer ve pankreasta bulunan nöroendokrin hücrelerde ortaya çıkan, nadir kanserlerdir.

Nöroendokrin tümörlerde, bu maddeleri fazlaca salgılayarak birçok farklı belirtiye yol açabilir. Bu nedenle, doğru bir tedavi için tıbbi onkolog, nükleer tıp uzmanı, endokrinolog, gastroentrolog ve radyolog gibi alanında uzman birden fazla doktorun tedaviyi takip etmeleri gerekebilir.

Nöroendokrin Tümör ve Nöroendokrin Karsinom Farkı

Nöroendokrin tümörler için bir kavram kargaşası mevcuttur. “Nöroendokrin tümör”, “nöroendokrin karsinom”, “nöroendokrin neoplazm”, “karsinoid tümör”, “karsinoid sendrom” gibi terimler, birbirine benzeyen fakat bazı farklılıkları olan durumları ifade etmek için kullanılmaktadır. Bu onkolojik nöroendokrin oluşumlar en genel anlamda “nöroendokrin neoplazm” terimi kullanılmaktadır. Bununla birlikte yazının devamında, yaygın alışılageldiği şekli ile "nöroendokrin tümör" terimini kullanacağız.

"Nöroendokrin tümör" (NET) terimi, iyi farklılaşmış nöroendokrin neoplazmları ifade eder ve "nöroendokrin karsinom" (NEK), az farklılaşmış nöroendokrin neoplazmları ifade eder. "Karsinoid" terimi genel olarak sindirim sistemi, akciğerler veya böbrekler veya yumurtalıklardan kaynaklanan iyi farklılaşmış nöroendokrin tümörlere (NET'ler) uygulanmıştır.

"Karsinoid sendrom", bazı NET'ler tarafından salgılanan çeşitli hümoral faktörlerin aracılık ettiği bir belirti-şikayetler kümesini ifade eder. En yaygın karsinoid sendrom belirtilerinden ikisi flushing (kızarma) ve ishaldir. Çoğu NET, yalnızca karaciğere metastaz yaptıklarında karsinoid sendroma neden olur.

Nöroendokrin Tümörlerin Nedenleri Nelerdir?

Hastalığa yakalanma şansını değiştiren her şey bizler için risk faktörüdür. Bu nedenle yaşam tarzımıza, edindiğimiz alışkanlıklarımıza, maruz kaldığımız tüm çevresel etkenlere dikkat ederek kanser hastalığında etkisi olan risk faktörlerini azaltmamız mümkündür. Sigara içmek, alkol kullanmak gibi bazı risk faktörleri, yaşamın içinde edindiğimiz alışkanlıklardandır ve değiştirilebilir. Kişinin yaşı ve ailesel geçmişi gibi bazı risk faktörleri de vardır ki değiştirilemez. Öte yandan, riske sahip olmanız kansere yakalanacağınız anlamına gelmez. Ya da herhangi bir risk faktörü yokken kanser olmanız mümkündür denilebilir. Bu sebeple, nöroendokrin kanserlerde etken risk faktörlerini bilmeniz önemlidir. Bu sayede, hayatınızda yapacağınız ufak değişikliklerle riski azaltabilirsiniz. Nöroendokrin kanser ile ilgili bazı risk faktörlerine sahipseniz, sık aralıklarla rutin kontrollerinizi ihmal etmemelisiniz. Böylece, kanserde erken tanı ve etkin bir tedavi olanağına sahip olabilirsiniz.

Kalıtsal Faktörler

• Nöroendokrin tümörler için net bir kalıtsal risk faktörü bulunmamaktadır, ancak bazı durumlarda bu tür tümörlerin nesilden nesile geçebileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, nöroendokrin tümörlerin çoğunlukla sporadik olarak oluştuğu ve kalıtsal faktörlerin sadece çok nadir vakalarda rol oynadığı görülmektedir.
• Bazı çok nadir genetik sendromlar, nöroendokrin tümörlerin daha sık görülmesine neden olabilir. Örneğin, multiple endokrin neoplazi tip 1 (MEN1) sendromu, birçok endokrin bez tümörü, nöroendokrin tümörler dahil, oluşmasına neden olabilir. Ayrıca, von Hippel-Lindau hastalığı da nöroendokrin tümörlerin oluşmasına neden olabilen bir genetik hastalıktır.
• Feokromositom, adrenal bezlerinin bir tür nöroendokrin hücreden kaynaklanan tümörüdür. Bu tümör, hormonların fazlalıkla salgılanmasına neden olabilir ve buna bağlı olarak vücudun tansiyon ve idrar çıkışı gibi fonksiyonlarını etkileyebilir. Feokromositomlar sadece adrenal bezlerde bulunabilir ve diğer nöroendokrin tümörlerin aksine sadece bir bez etkilendiğinden dolayı daha fazla belirti veya komplikasyon oluşturabilir. Feokromositomların yaklaşık %10'undan azı kalıtsal bir durum sonucu ortaya çıkar. Bu kalıtsal feokromositomlar, genetik hastalıklar, örneğin multiple endokrin neoplazi tip 2 (MEN2) gibi, ile ilişkili olabilir.

Nöroendokrin Tümör Belirtileri Nelerdir?

• Yüksek tansiyon, ateş, baş ağrısı, terleme, çarpıntı, mide bulantısı, kusma, hızlı nabız atışı hem nöroendokrin tümörü olan hem de feokromositom olan hastalarda rastlanan belirtilerdir.
• Bunun yanında Merkel hücreli tümörü olan hastalarda ciltte oluşan ağrısız, sert yumrular kırmızı, pembe veya mavi renge dönebilir.
• Ayrıca gastrointestinal, pankreatik ve ailesel geçiş özelliği taşıyan nöroendokrin tümörler;
  • Hiperglisemi (açlık ve susuzluğu arttıran, idrara sık çıkılmasına sebep olan kanda yüksek şeker seviyesidir),
  • Hipoglisemi (halsizlik, sinirlilik, baş dönmesi veya denge kaybı, terleme, kasılma nöbetleri ve bayılmaya neden olan kanda yetersiz şeker seviyesi),
  • İshal, ağrı, iştah ve kilo kaybı, öksürük ve ses kısıklığı, sarılık, ciltte döküntü gibi bazı belirtiler gösterebilir.

Nöroendokrin Tümör Tanısı Nasıl Konur?

Nöroendokrin tümörlerde manyetik rezonans görüntüleme (MRG), oktreoskan görüntüleme, serum kromogranin A (CgA), 24-saat üriner (idrar) 5- Hidroksiindol asetik asit (5-HIAA), endoskopik ultrasonla gerçekleştirilen endoskopik inceleme gibi bazı testler, en etkili tedavinin hangisi olabileceğini belirleyebilir.

Tümör türlerinin çoğu için uygulanan biyopsi, kesin kanser tanısının elde edilebileceği tek yoldur. Biyopsi uygulaması mümkün değilse, tanı koyulmasına yardımcı olması için başka testler önerilebilir.

Görüntüleme testleri, kanserli tümörün varsa yayılımını ortaya çıkarmak için kullanılabilir.

Fiziksel muayeneye ek olarak, nöroendokrin kanser teşhisi için kullanılabilecek testler aşağıda sıralanmıştır:

Kan ve İdrar Testleri

Hormonların ve diğer maddelerin ölçümlerini yapmak için hastadan kan ve idrar örnekleri alınabilir. İdrar testleri, vücuttaki adrenalin seviyesini ölçer. Yüksek adrenalin seviyesi, feokromositom varlığının işareti olabilir.

Hidroksiindol Asetik Asit (5-HIAA)

Karsinoid sendromla ilişkili NET’lerin teşhisinde kullanılan 5-HIAA, tümör salgılama aktivitesini 24 saat içinde idrar örneğinden ölçebilen iyi bir idrar testidir. Ancak, seratonin bakımından zengin gıdaların (muz, domates, avokado, erik, ananas, patlıcan ve ceviz), idrarda 5-HIAA seviyesini yükseltebildiği unutulmaması gereken önemli bir noktadır.

Kromogranin A (CgA)

Belli sınırlamalara rağmen CgA, en iyi NET biyobelirteci olarak kabul edilmektedir. CgA seviyesi, tümörün varlığını tespit eder. CgA seviyesi, böbrek veya karaciğer yetersizliklerini, az da olsa iltihaplı bağırsak hastalıklarını da işaret edebilir. Ancak CgA seviyesi, uygulanan başka tedavilere bağlı da yükselebilir. Bu nedenle, CgA seviyesinin yüksek olmasının, çeşitli başka nedenlerden de kaynaklanabileceği göz önünde bulundurulmalı, NET teşhisi koyulmadan önce doğrulayıcı testler yapılmalıdır.

Bunun yanında glukagon uyarı testi ve klonidin baskılama testi, zaman zaman feokromositom belirtileri gösteren hastalarda adrenalin seviyesini ölçer. Glukagon uyarı testinde, glukagon (pankreasta kan şekeri oranını arttıran hormon) hastaya damardan enjekte edilir ve belli aralıklarda alınan kan örneklerinde adrenalin seviyesi ölçülür. Klonidin baskılama testi sırasında ise, ilaç hastaya ağızdan hap olarak verildikten sonra 3 saat düzenli aralıklarla hastadan kan örnekleri alınır. Klonidin, kandaki adrenalin seviyesini azaltmak için kullanılır. Eğer klonidin seviyesinde azalma olmaz ise, bu tümör belirtisi olabilir. Kan basıncı ve kalp atışları test süresince monitörden dikkatlice takip edilir.

Görüntüleme Testleri

Röntgen

X ışınları kullanılarak vücudun içyapısının görüntülendiği yöntemde radyasyon miktarı oldukça düşüktür.

Oktreotid Görüntüleme

Somastatin reseptörleri taşıyan NET’lerin yerini belirlemek için uygulanan moleküler bir görüntüleme ajanıdır. Sindirim sistemi (gastrointestinal) NET’ler için uygulanan en hassas görüntüleme tekniğidir.

Bilgisayarlı Tomografi (BT)

BT üç boyutlu görüntüleme yaparak gelişen olası anormalliği veya tümörü görüntüler. Tümörün büyüklüğü ve yeri konusunda da net bilgi verebilen bu görüntüleme yönteminde zaman zaman kontrast madde verilerek detaylı bir görüntüleme elde edilmesi sağlanabilir. Böylece, varsa kanserin yayılımının tespit edilmesi de bu sayede mümkün olacaktır. Zaman zaman kontrast madde (özel bir boya) damardan enjekte edilerek veya ağızdan verilerek daha net görüntü elde edilmesi sağlanır.

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

MR görüntüleme, X ışınları yerine radyo dalgaları ve güçlü mıknatıslar kullanarak vücudun yumuşak doku görüntülerini alır. Radyo dalgalarından gelen enerji emilir ve şüpheli bölgeye gönderilir. Bilgisayar elde edilen görüntüyü detaylı kesit resimler haline getirir. Zaman zaman kontrast madde (özel bir boya) damardan enjekte edilerek veya ağızdan verilerek daha net görüntü elde edilebilir.

Somatostatin Reseptör Sintigrafisi (SRS)

Nöroendokrin tümörlerin çoğu somatostatin reseptörlerine sahiptir. Tümörün bulunduğu yerini ve durumunu belirlemede BT’den daha fazla fayda sağlayabilir.

MIBG (I131 metil iyodo benzil guanidin) Sintigrafisi

Nöroendokrin tümör yayılımını ve tutulumunu belirlemede etkin rol oynayan bir testtir.

Endoskopi

Mide, bronş ve kolorektal kanserlerin teşhis edilmesinde uygulanan testlerden biri olan endoskopi, bu bölgelerde gelişen nöroendokrin kanserlerin teşhisinde de kullanılmaktadır.

Moleküler Test

Alınan örnekte tümöre özel belli genlerin, proteinlerin ve diğer faktörlerin araştırılması için testler önerilir. Bu testlerin sonuçları, hedefe yönelik tedavi dahil hastanın tüm tedavi seçeneklerine karar verilmesine yardımcı olacaktır.

Biyopsi

Biyopsi, şüpheli tümör dokusundan parça alınarak laboratuvar ortamında incelenmesi işlemidir. Uygulanan diğer testler de kanserin varlığını gösterebilir, ancak sadece biyopsi kesin teşhisi koyar.

Galyum 68-Dotate PET Tomografi

Nöroendokrin tümörler, vücudun her yerinden kaynaklanabilen bir grup tümörlerdir ki, bunlar özellikle hormon salgılayan hücrelerden gelişir. Hormon aracılı hücrelerden gelişen bu tümörlerin görüntülemesi çok daha farklı bir boyuta gelmiştir. Bu tümörleri görüntülemek ve hatta tedavi etmek için kullanılan en modern yöntem "Galyum 68-DOTATE PET/BT"dir. Bu yöntem ile somatostatin reseptörü (algılayıcı protein) barındıran nöroendokrin tümör hücreleri en iyi şekilde görüntülemektedir.

• DOTATATE, nöroendokrin tümör hücrelerinde yoğun bulunan somatostatin reseptörlere bağlanabilen peptit yapıda bir bileşiktir.
• Galyum 68 adı verilen radyoaktif madde ile birleştirilerek hastaya verildiğinde PET-CT cihazı ile tümör hücreleri bulunduğu dokular yüksek doğrulukta görüntülenebilmektedir. Hastalığı saptama doğruluğu oranları %90 düzeyindedir.

Klinik bulgular ve laboratuvar testleri nöroendokrin tümör kuşkusu taşıyor ise hastalığın köken aldığı organın saptanması, ayırıcı tanısının yapılması, evresinin ve yaygınlığının belirlenmesi, ameliyat edilebilirliğinin değerlendirilmesi, tedavi için seçeneklerin belirlenmesi, tedavi sonrası takipte hastalığın yineleyip yinelemediğinin saptanması, tedavi yanıtı değerlendirilmesi, ilişkili ailesel hastalıkların araştırılması gibi birçok yararlı uygulaması vardır. Bu yöntemle nöroendokrin tümörler neredeyse hücre bazında saptanarak hem görüntüleme hem tedavi eşzamanlı uygulanabilmektedir.

Bazı NET'lerde hem FGD-PET hem Ga68-PET Yapılmasının Nedeni Nedir?

Kötü diferansiye (farklılaşmış) veya tedaviye karma yanıt veren nöroendokrin tümörler (NET'ler) hem FDG-PET hem de Ga68-PET görüntüleme yöntemleri ile görüntülenebilirler çünkü bu tümörlerin heterojen doğasıdır. NET'lerin bir bölümü somatostatin reseptörleri eksprese ederken (SR +), diğerleri SR'lerini düşük veya hiç ifade etmez (SR -). Bu nedenle, SR'leri yüksek olan NET'ler Ga68-PET ile daha iyi görüntülenebilirken, SR'leri düşük olan NET'ler FDG-PET ile daha iyi görüntülenebilir. Ayrıca, bazı NET'ler SR'lerini zamanla kaybedebilirler, bu nedenle değişken SR ekspresyonu nedeniyle hem FDG-PET hem de Ga68-PET kullanılabilir. Bu nedenle bazı NET'lerin tüm heterojenitesinin değerlendirilmesi için çift görüntüleme yöntemleri tercih edilir. Bu yöntemlerin kullanımı hastanın tedavi planlamasına yardımcı olabilir ve tümörlerin daha doğru ve spesifik bir şekilde hedeflenmesine imkan tanıyabilir.

Nöroendokrin Tümörlerde Evreleme

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflaması nöroendokrin tümörler için, hastalığın anatomik köken aldığı bölgeden ziyade, tümör gradını (derecesini) dikkate alır. Buna göre nöroendoktin tümörler üç ana kategoride incelenir:

1. derece, iyi farklılaşmış nöroendokrin tümörler: iyi huylu (benign) ve belirsiz davranışları olan tümörler bu gruba girer,
2. derece, iyi farklılaşmış (düşük gradlı) nöroendokrin karsinomlar: düşük gradlı ve kötü huylu (malign) davranışlı tümörlerdir. Bu tümörler geleneksel olarak karsinoid ve pankreatik nöroendokrin tümörler bilinirler. Bununla birlikte karsinoid tümörler ve pankreas nöroendokrin tümörler rutin histolojik değerlendirmede benzer özelliklere sahip olsa da farklı bir patogeneze ve biyolojiye sahiptirler.
3. derece, zayıf farklılaşmış (yüksek gradlı) nöroendokrin karsinomlar: Akciğerin büyük hücreli nöroendokrin ve küçük hücreli karsinomları bu gruptadır.

Kanserleşen hücreler ne kadar az farklılaşırlarsa grad o kadar yüksek olur, dolayısı ile agresiflikleri de o kadar yüksek olur.

Bir tümörün yukarıdaki kategorilerden hangisine ait olduğu, tümörün iyi tanımlanmış histolojik özelliklerine bağlıdır. Bu histolojik özellikler hücrelerin boyutu, lenf ve kan damarlarına sirayet etme durumu, mitoz sayısı, Ki-67 indeksi, komşu organları işgal durumu, metastaz durumu ve hormon üretip üretmediğidir.

Ki-67 Nedir? Nöroendokrin Tümörler için neden Önemlidir?

Ki-67, hücrelerin bölünme hızını ölçen bir proteinin seviyesini gösterir. Nöroendokrin tümörler (NET'ler) genellikle yavaş büyüyen tümörlerdir ve kanser hücrelerinin bölünme oranı, diğer kanserlerin çoğundan daha düşüktür. Bu nedenle, NET'lerin büyüme hızını belirlemek ve prognozu (hastalık gidişatını) tahmin etmek için farklı bir biyobelirteç olan Ki-67 düzeyi kullanılır. Kİ67 seviyesi, tümörün büyüme hızını belirlemek ve daha agresif tümörlerin tedavisini belirlemek için kullanılır. Yüksek Ki-67 düzeyi olan NET'ler daha agresifdir ve daha agresif tedavilere ihtiyaç duyabilirler. Bu nedenle, NET'lerin tanısı ve tedavisi sırasında Ki-67 düzeyinin belirlenmesi önemlidir. Ki-67 değeri, genellikle yüzde olarak ifade edilir. Örneğin, %3 Ki-67 değeri düşük, %20 Ki-67 değeri yüksek olarak kabul edilebilir. Ancak, her tümör için farklı bir Ki-67 değeri sınırı olabileceğinden, tümörün özellikleri göz önüne alınarak tedavi planı belirlenmelidir.

Nöroendokrin tümörler için yukarıdaki sınıflamaya ek olarak, tümörün boyut ve yayılım özelliklerinin daha çok dikkate alındığı TNM evreleme sistemi de mevcuttur. TNM sisteminde 0’dan 4’e kadar sıralanmış olan evreler kanserin ilerleme derecesini göstermektedir. Kanserin en ilerlemiş evresi 4 rakamı ile ifade edilir. 0 evresi ise, kanserin erken evrede olduğunu belirtir.

Nöroendokrin tümörlerin yarısının teşhis edildiğinde vücuda yayılım göstermiş olduğu görülmektedir.

Bu yayılımın bir kısmı uzak bölgelerde tespit edilirken, bir kısmı bölgesel olarak belirlenmektedir. Bu durumda nöroendokrin tümörler hastalığın yayılım durumuna göre [(lokal, bölgesel ve metastatik (uzak yayılım)] evrelendirilebilir.

Pankreatik nöroendokrin tümörler (gastrinom, insülinom, glükagonom v.s.), salgıladıkları hormonları üreten hücrelerden birinde bulunabilir ve buna göre ayrılırlar. Pankreas kanseri ile aynı evreleme sistemi kullanılır. Bunun yanında gastrointestinal nöroendokrin tümörler geliştikleri yer ve yayılım durumuna göre incelenerek evrelendirilmektedir.

Pankreatik Nöroendokrin Tümörlerde TNM Evreleme

• Evre 0: Tümör pankreas kanalındaki hücrelerin üst tabakasında bulunur. Kanser, daha derin dokulara ilerlememiştir ve pankreas dışına yayılmamıştır.
• Evre 1A: Tümör 2 cm veya daha küçüktür ve pankreas ile sınırlıdır. Kanser, yakın lenf bezlerine veya vücudun uzak bölgelerine yayılmamıştır.
• Evre 1B: Tümör 2 cm veya daha büyük olabilir ve pankreas ile sınırlıdır. Kanser, yakın lenf bezlerine veya vücudun uzak bölgelerine yayılmamıştır.
• Evre 2A: Tümör pankreasın dışına ilerlemiştir, ancak ana kan damarlarına veya sinirlere yayılmamıştır. Kanser yakın lenf bezlerine veya vücudun uzak bölgelerine yayılmamıştır.
• Evre 2B: Tümör pankreas ile sınırlı olabilir ya da pankreas dışına ilerleyebilir ancak ana kan damarlarına veya sinirlere yayılmamıştır. Kanser yakındaki lenf bezlerinde görülür, ancak vücudun uzak bölgelerine ilerlemez.
• Evre 3: Tümör pankreasın dışındaki yakın ana damarlar veya sinirlerde gelişmiştir. Kanser yakındaki lenf bezlerine yayılabilir ya da yayılmayabilir, ancak vücudun uzak bölgelerinde görülmez.
• Evre 4: Kanser vücudun uzak bölgelerine yayılmıştır.

Merkel Hücreli Kanserlerde TNM Evreleme

• Evre 1A: Tümör, 2 cm’den küçüktür ve vücudun diğer bölgelerine veya lenf bezlerine yayılım göstermemiştir. Lenf bezleri fasulye şeklinde küçük organlardır ve vücudun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olur.
• Evre 1B: Tümör, 2 cm veya daha büyüktür ve vücudun diğer bölgelerine veya lenf bezlerine yayılım göstermemiştir.
• Evre 2: Kanser, bölgesel lenf bezlerine yayılım göstermiştir. Ancak, vücudun diğer bölgelerine ilerlemez. Evre 3: Kanser, vücudun diğer bölgelerine yayılım göstermiştir.

Nöroendokrin Tümör Tedavisi

Nöroendokrin tümörlerin tedavi seçiminde öncelikle şu 5 faktör dikkate alınır:

• NET’in kaynaklandığı organ/sistem,
• farklılaşma derecesi
• proliferasyon (çoğalma) hızı,
• evresi (yayılma derecesi) ve
• hastanın genel durumu

Tedavi planı, nöroendokrin tümörün nerede bulunduğuna ve ameliyatla çıkarılıp çıkarılamayacağına bağlıdır.

Birçok kanser için, tedaviyi planlamak için kanserin evresini bilmek önemlidir. Bununla birlikte, gastrointestinal (Gİ, mide-bağırsak sistemi kaynaklı) nöroendokrin tümörlerinin tedavisi, kanserin evresine bağlı değildir. Tedavi esas olarak tümörün ameliyatla çıkarılıp çıkarılamayacağına ve tümörün yayılıp yayılmadığına bağlıdır.

Tedavi, tümörün:

• Ameliyatla tamamen çıkarılma,
• Vücudun diğer bölgelerine yayılma,
• Tedaviden sonra tekrarlama ve
• Tedaviye iyi yanıt verme durumuna göre planlanır.

Tedavi Seçeneklerine Genel Bakış

• Gastrointestinal nöroendokrin tümörleri olan hastalar için farklı tedavi türleri vardır. Aşağıdaki tedavi türleri kullanılır:
  • Ameliyat
  • Radyasyon tedavisi
  • Kemoterapi
  • Hormon tedavisi
  • Hedefe yönelik tedavi

Karsinoid sendromun tedavisi de gerekebilir.

Takip testleri gerekebilir.

Gastrointestinal nöroendokrin tümörleri olan hastalar için farklı tedavi türleri vardır.

Gastrointestinal (Gİ) nöroendokrin tümörleri olan hastalar için farklı tedavi türleri mevcuttur. Bazı tedaviler standarttır (şu anda kullanılan tedavi) ve bazıları klinik deneylerde test edilmektedir. Bir tedavi klinik denemesi, kanserli hastalar için mevcut tedavileri iyileştirmeye veya yeni tedaviler hakkında bilgi edinmeye yardımcı olmayı amaçlayan bir araştırma çalışmasıdır.

Aşağıdaki tedavi türleri kullanılır:

Ameliyat ve Ameliyatsız Girişimsel İşlemler

Gİ nöroendokrin tümörlerde ilk aklan gelen tedavi ameliyattır. Aşağıdaki cerrahi uygulamalarda biri kullanılabilir:

• Endoskopik rezeksiyon: Gİ yolunun iç astarında bulunan küçük bir tümörü çıkarmak için yapılan cerrahidir. Ağızdan bir endoskop sokulur ve yemek borusundan mideye ve bazen duodenuma geçilir. Bir endoskop, ışığı, görüntüleme için bir merceği ve tümör dokusunu çıkarmak için bir aleti olan ince, tüp benzeri bir alettir.
• Lokal eksizyon: Tümörü ve etrafındaki az miktarda normal dokuyu çıkarmak için yapılan ameliyat.
• Rezeksiyon: Kanser içeren organın bir kısmının veya tamamının çıkarılması ameliyatıdır. Yakındaki lenf düğümleri de çıkarılabilir.
• Kriyocerrahi: Tümörü dondurmak ve yok etmek için bir alet kullanan bir tedavi. Bu tür tedaviye kriyoterapi de denir. Doktor, aleti yönlendirmek için ultrason kullanabilir.
• Radyofrekans ablasyon (RFA): Kanser hücrelerini öldüren yüksek enerjili radyo dalgaları (mikrodalgalara benzer) salan küçük elektrotlu özel bir probun kullanılmasıdır. Prob deriden veya karındaki bir kesiden sokulabilir.
• Karaciğer nakli: Tüm karaciğerin çıkarılması ve sağlıklı bir bağışlanmış karaciğer ile değiştirilmesi ameliyatıdır.
• Hepatik arter embolizasyonu: Karaciğere kan getiren ana kan damarı olan hepatik arteri embolize etme (bloke etme) uygulamasıdır. Karaciğere kan akışını bloke etmek, orada büyüyen kanser hücrelerinin öldürülmesine yardımcı olur.

Radyasyon Tedavisi

Radyasyon tedavisi, kanser hücrelerini öldürmek veya büyümelerini engellemek için yüksek enerjili X-ışınları veya diğer radyasyon türlerini kullanan bir kanser tedavisidir. İki çeşit radyasyon terapisi vardır:

Harici radyasyon terapisi, vücudun kanserli bölgesine radyasyon göndermek için vücudun dışında bir makine kullanır.

Dahili radyasyon tedavisi, doğrudan kanserin içine veya yakınına yerleştirilen iğneler, tohumlar, teller veya kateterlerle kapatılmış radyoaktif bir madde kullanır; brakiterapi denilir.

Radyofarmasötik tedavi, bir tür dahili radyasyon tedavisidir. Tümöre iyot I-131 gibi radyoaktif bir madde eklenmiş bir ilaç kullanılarak radyasyon verilir. Radyoaktif madde tümör hücrelerini öldürür.

Kemoterapi

Kemoterapi, kanser hücrelerinin büyümesini veya çoğalmasını durdurmak için kullanılan ilaçları içerebilir. İlaçlar, ağız yoluyla alınabilir veya vücutta bulunan damarlara enjekte edilebilir. Sistemik kemoterapi, tüm vücutta yayılan kanser hücrelerine ulaşmak için kullanılırken, bölgesel kemoterapi ise belirli bir bölgedeki kanser hücrelerine yöneliktir. Nöroendokrin tümörlerin kemoterapiye yanıt verme oranları değişken olabilir ve bu nedenle cerrahi veya radyoterapi daha sık kullanılabilir. Ancak, hastalık durumuna ve tümör yerine göre kemoterapi de kullanılabilir ve etkilidir.

Hepatik arterin kemoembolizasyonu, Bu, karaciğere yayılmış bir nöroendokrin tümörün tedavisi için kullanılan bir tür bölgesel kemoterapidir. İlaç, bir kateter yoluyla hastanın karaciğer arterine enjekte edilir ve tümör için gerekli olan kan akışını tıkayarak tümörün büyümesini durdurur.

Hormon Tedavisi

Somatostatin analoğu ile hormon tedavisi, ekstra hormon üretimini durduran bir tedavidir. GI nöroendokrin tümörleri, deri altına veya kas içine enjekte edilen oktreotid veya lanreotid ile tedavi edilir. Bu ilaçlar tümör büyümesini de yavaşlatabilir. Karsinoid sendromu olan hastalar için de hormon tedavisi gerekebilir.

Karsinoid sendromu tedavisi de gerekebilir. Karsinoid sendromun tedavisi aşağıdakileri içerebilir:

Bir somatostatin analogu ile hormon tedavisi, ekstra hormonların yapılmasını durdurur. Karsinoid sendrom kızarma/ateş basması ve ishali azaltmak için oktreotid veya lanreotid ile tedavi edilir. Oktreotid ve lanreotid ayrıca tümör büyümesinin yavaşlamasına yardımcı olabilir.

İnterferon tedavisi, vücudun bağışıklık sistemini daha iyi çalışması için uyarır ve kızarma ve ishali azaltır. İnterferon, tümör büyümesinin yavaşlamasına da yardımcı olabilir.

Karsinoid sendromun tedavisine yardımcı olmanın diğer yolları arasında alkol, kuruyemişler, bazı peynirler ve acı biber gibi kapsaisin içeren yiyecekler gibi kızarmaya veya nefes almada zorluğa neden olan şeylerden kaçınmak yer alır. Stresli durumlardan ve belirli fiziksel aktivite türlerinden kaçınmak da karsinoid sendromun tedavisine yardımcı olabilir.

Karsinoid kalp sendromlu bazı hastalarda kalp kapağı değişimi ihtiyacı olabilir.

Hedefe Yönelik Tedavi / Akıllı İlaçlar

Hedefe yönelik tedavi, belirli kanser hücrelerini tanımlamak ve bunlara saldırmak için ilaçları veya diğer maddeleri kullanan bir tedavi türüdür. Gastrointestinal nöroendokrin tümörlerin tedavisinde en sık tercih edilen hedefe yönelik ajanlar, bir tirozin kinaz inhibitörü olan sunitinib ve mTOR inhibitörü olan everolimustur.

İleri Evre Nöroendokrin Tümörlerin Tedavisi

Nöroendokrin tümörlerin (NET) çoğunun indolen yapısı (yavaş hastalık seyri), bu tanıya sahip hasta sayısında artışa yol açmıştır.

Somatostatin analogları (SSAs) hormonal ajanlar olarak tanımlanır ve tipik olarak nöroendokrin tümörlerin tedavisinde kullanılır. SSAs, somatostatin adı verilen bir hormonu taklit eder ve hücre büyümesini baskılamayı amaçlar. Oktreotid (Sandostatin LAR) ve lanreotide (Somatuline Autogel) gibi SSAs, nöroendokrin tümörlerin tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kullanılır ve bu tür hastalarda karaciğer ve bağırsaklardaki hormon salgısını kontrol etmeye yarar.

Sandostatin LAR tedavisine 4 haftada bir 20 mg kullanılarak başlanması önerilir. İlk enjeksiyonu izleyen 2 hafta boyunca, önceden etkili olduğu bilinen subkutan Sandostatin dozlarının kullanılmaya devam edilmesi gerekir. 3 aylık tedaviyle belirtileri ve biyolojik parametreleri iyi bir şekilde kontrol altına giren hastalarda doz, her 4 haftada bir 10 mg Sandostatin LAR olarak düşürülebilir. 3 aylık tedaviyle belirtileri yalnızca kısmen kontrol altına alınabilen hastalarda doz, her 4 haftada bir 30 mg olmak üzere yükseltilebilir.

Somatuline Autogel çin önerilen doz, 28 günde bir 120 mg uygulamadır. Tümörün kontrolü için ihtiyaç duyulan süre boyunca tedavi sürdürülmelidir. Somatuline Autogel kalçanın üst dış kadranına veya uyluğun üst dış kısmına derin subkütan yolla enjekte edilir. Ürününün stabil dozunu alan hastalarda, uygun eğitim sonrası, hastanın kendisi ya da bir başka eğitilmiş kişi tarafından uygulanabilir. Kendi kendine enjeksiyon durumunda (self-enjeksiyon) enjeksiyon, uyluğun üst dış kısmına yapılmalıdır.

Sonraki Tedavi Seçenekleri

İleri evre NETler için sistemik tedavi seçenekleri, SSAs, tirozin kinaz inhibitörü sunitinib, mTOR inhibitörü everolimus ve radioligand tedavisi (RLT, aynı zamanda peptid reseptör radionüklid tedavisi olarak da bilinir) Lu-DOTA-TATE (177Lu-DOTATATE) ile gelişmiştir. Bu çağdaş tedaviler şikayetleri kontrol etme ve/veya hastalık ilerlemesini geciktirme kapasitesine sahiptir. Ancak, baş-başa çalışma eksikliği nedeniyle optimal tedavi stratejileri tanımlanamamıştır.

Aşağıda, NET'lerin tedavisi için onaylanan tedavilerin zaman çizelgesi görülebilir.

Erken evre NET'ler ve seçili metastatik NET’ler için cerrahi mümkündür, ancak birçok hasta cerrahi mümkün olmayan ileri veya metastatik hastalıkla tanımlmaktadır ve bu hastalar için medikal tedavi gerekir.

SSA'lar, antiproliferatif etkileri, karsinoid sendromunu iyileştirme kapasitesi ve uygun güvenlik profili nedeniyle genelde birinci basamak sistemik tedavi olarak tercih edilir.

İkinci basamak sistemik tedavi seçenekleri, hasta durumlarına göre farklılık gösterir ve pankreatik NETler (pNETler) ve gastrointestinal veya akciğer orijinli non-fonksiyonel NETler için everolimus, pNETler için sunitinib, somatostatin reseptör-pozitif gastroenteropankreatik NETler (GEP-NETler) için 177Lu-DOTATATE ve belirli GEP-NETler için kapesitabine-temozolomid (CAPTEM) içerebilir.

Telotristat etil, TELESTAR çalışmasına dayanarak SSA-dirençli hastalar için karsinoid sendrom ishal tedavisi için onaylanmış bir tedavidir, ancak tümörle mücadele eden bir ajan değil, belirti yönetimi ilacıdır.

Aşağıda, ileri evre NET'lerde hangi durumlarda hangi tedavilerin tercih edilebileceğine ilişkin bir sıralama sunuyoruz.

Bu değerli ilaçların en iyi şekilde nasıl kullanılacağını anlama zorluğunun üstesinden gelmek için artık klinik araştırma verilerine ve gerçek dünya verilerine ihtiyaç duyulmaktadır ve önemli bilgi boşluklarını doldurabilecek, aşağıda listelenen birkaç çalışma devam etmektedir.