Kanser, hücrelerin birbiriyle ve çevreyle olan ilişkilerini kontrol eden genlerde meydana gelen mutasyonların birikmesiyle meydana gelir. Hücreler dış çevreyle ve kendi aralarında ilişkilerini reseptör adı verilen moleküller üzerinden düzenler. Peki hücrelerin gözleri ve kulakları olan bu reseptörler nedir?
Kanserleşmeye nasıl etki ederler? Reseptörler, hücrelerin yüzeylerinde veya iç kısımlarında bulunan ve algaç işlevi gören proteinlerdir. Sinyal moleküllerini (ligand) alır ve hücrelerin ne yapacağını belirler. Bir başka deyişle, hücre içindeki belirli bir aktivite için aç-kapa düğmesi olarak çalışırlar.
Hücre-dışı sinyal moleküllerinin hücre yüzey ve hücre içi reseptörlere bağlanmasını gösteren şekil. Çok sayıda reseptör alt türü olmakla birlikte, hücrede bulundukları yere göre ikiye ayrılırlar:
- Hücre yüzey reseptörleri (hücre zarı veya transmembran reseptörler olarak da bilinir), ve reseptörlerin büyük çoğunluğu hücre yüzey reseptörüdür.
- Hücre içi reseptörler (hem sitoplazmada hem çekirdekçikte bulunabilir). Ligand adı verilen sinyal molekülleri protein, hormon, iyon veya nitrik oksit gibi çözünebilir gazlar olabilir.
Kanserleşmede reseptörlerin rolü büyüktür. Örneğin, normal hücreler büyümelerini kontrol eden büyüme reseptörleri taşırlar. Yara iyileşmesi durumunda veya hücrelerin yenilenmesi gerektiğinde büyüme faktörleri adı verilen proteinler bu reseptörlere bağlanarak hücrenin çoğalması sağlanır. Kanser hücrelerinde ise bu reseptörler mutasyonlu halde bulunduğundan dışarıdan uyarıcı gelmese bile hücreye "sürekli çoğal” sinyali gider.
Sinyal moleküllerinin çoğu, hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanır ve hücre içine veya çekirdeğe girmezler. Bu hücre yüzey reseptörleri, dışarıdan gelen uyarıyı hücre içine aktaran bir sinyal transduseri işlevi görür. Hücre yüzey reseptörleri 3 ana gruba ayrışır:
- İyon kanalı reseptörleri: sinir hücreleri ve diğer elektriksel olarak uyarılabilir hücreler arasındaki hızlı sinyallerde yer alır.
- G-protein reseptörleri: hücre zarına bağlı hedef proteini (genellikle enzim) indirek yolla düzenler. Hedef protein bir enzim ise, G-proteinin aktifleşmesi, bir veya daha fazla sayıda hücre içi küçük sinyal molekülünün konsantrasyonunu değiştirebilir.
- Tirozin kinaz reseptörleri: Genellikle hücre dışında ligand bağlayan bir kısım; hücreyi zarında tekil transmembran protein; ve içinde katalitik veya enzim bağlayan kısım olmak üzere üç birimden oluşur. Diğer iki reseptör türü ile karşılaştırıldığında oldukça fazla sayıda alt türleri vardır.
Bu reseptörler kanserde önemli bir yere sahiptir, farklı tirozin kinazların çalışmasını engelleyen çok sayıda kanser ilacı günümüzde kullanılmaktadır ve çok daha fazlası geliştirilme aşamasındadır… Bu üç sınıfa uymayan fakat doku yenilemesi, tamiri ve kanser gelişiminde önemli rolleri olan farklı yapılarda reseptörler de mevcuttur.
Kanser hücrelerinin yüzeylerindeki reseptörler akıllı ilaçların geliştirilmesinde rol oynar
Son yıllarda geliştirilen hedefe yönelik akıllı ilaç olarak adlandırılan kanser ilaçları, kanser hücrelerinin yüzeyinde taşıdığı reseptörleri hedef alır.
Sağlıklı meme hücrelerinin çoğunluğunda HER2 adı verilen reseptörler bulunur. HER2 reseptörü büyümeden sorumludur ve normal şartlar altında kapalı durumda bulunurlar. Ancak kanser hücrelerinde “HER2” geninde meydana gelen hasarlar HER2 reseptörünün sürekli aktif olmasına neden olur. Bu durum ya HER2 geninin sayısının artmasıyla ya da reseptör sayısının artmasıyla mümkün olur. HER2 geninin mutasyona uğradığı meme kanserlerine HER2 pozitif meme kanseri adı verilir. Meme kanseri için HER2 molekülü önemli bir kanser biyobelirteci (biyomarker) haline gelmiş ve meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’unda bu reseptörü hedef alan akıllı ilaçların geliştirilmesine olanak sağlamıştır.
Östrojen ve progesteron reseptörlerinin pozitif olması ne demektir?
"Kanserde reseptör" denilince ilk akla gelen östrojen ve progesteron reseptörleridir. Östrojen reseptörleri (ER) ve progesteron (PR) reseptörleri, vücuttaki belirli hücrelerde bulunan özelleşmiş hücre yüzey proteinleridir. Kanda dolaşan östrojen ve progesteron hormonları, bu reseptörlere bağlanarak hücre büyümesi ve bölünmesini teşvik ederler.
Birçok meme kanseri tümörünün, genellikle çok miktarda östrojen ve/veya progesteron reseptörü vardır. Bu tümörler hormona bağımlıdır ve büyümeleri östrojen ve/veya progesteron tarafından desteklenir. Meme kanseri dokusunun bu reseptörler için pozitif olup olmadığı test edilebilir ve eğer pozitif olarak saptanırsa, bu reseptörlerin çalışmasını engelleyen ilaçlar kullanılır; örneğin tamoksifen.
Kanser hücrelerinde yeni reseptörlerin keşfedilmesi kanserin erken teşhis edilmesi ve etkili akıllı ilaçların geliştirilmesi için büyük öneme sahiptir. Son yıllarda nanoteknoloji biliminin de katkısıyla kanser hücresinin yüzeyinde reseptörleri hedef alan kanser ilaçları içeren nanopartiküller sayesinde etkili kanser tedavilerinde önemli aşama kaydedilmiştir.
*
- Meme kanserinin kısa tarihi: İlk akıllı ilaç olan tamoksifenin keşfi
