reseptor-nedir-kanserlesmede-ve-kanser-tedavilerinde-rolu-nedir

Reseptör nedir? Kanserleşmede ve kanser tedavilerinde rolü nedir?

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Kanser, hücrelerin birbiriyle ve çevreyle olan ilişkilerini kontrol eden genlerde meydana gelen mutasyonların birikmesiyle meydana gelir. Hücreler dış çevreyle ve kendi aralarında ilişkilerini reseptör adı verilen moleküller üzerinden düzenler. Peki hücrelerin “gözleri ve kulakları” olan bu reseptörler nedir? Kanserleşmeye nasıl etki ederler?

Reseptörler, hücrelerin yüzeylerinde veya iç kısımlarında bulunan ve algaç işlevi gören proteinlerdir. Sinyal moleküllerini (ligand) alır ve hücrelerin ne yapacağını belirler. Bir başka deyişle, hücre içindeki belirli bir aktivite için aç-kapa düğmesi olarak çalışırlar.

Hücre-dışı sinyal moleküllerinin hücre yüzey ve hücre içi reseptörlere bağlanmasını gösteren şekil. Çok sayıda reseptör alt türü olmakla birlikte, hücrede bulundukları yere göre ikiye ayrılırlar: a) Hücre yüzey reseptörleri (hücre zarı veya transmembran reseptörler olarak da bilinir), ve reseptörlerin büyük çoğunluğu hücre yüzey reseptörüdür. b) Hücre içi reseptörler (hem sitoplazmada hem çekirdekçikte bulunabilir). Ligand adı verilen sinyal molekülleri protein, hormon, iyon veya nitrik oksit gibi çözünebilir gazlar olabilir.

Hücre-dışı sinyal moleküllerinin hücre yüzey ve hücre içi reseptörlere bağlanmasını gösteren şekil. Çok sayıda reseptör alt türü olmakla birlikte, hücrede bulundukları yere göre ikiye ayrılırlar: a) Hücre yüzey reseptörleri (hücre zarı veya transmembran reseptörler olarak da bilinir), ve reseptörlerin büyük çoğunluğu hücre yüzey reseptörüdür. b) Hücre içi reseptörler (hem sitoplazmada hem çekirdekçikte bulunabilir). Ligand adı verilen sinyal molekülleri protein, hormon, iyon veya nitrik oksit gibi çözünebilir gazlar olabilir.

Kanserleşmede reseptörlerin rolü büyüktür. Örneğin, normal hücreler büyümelerini kontrol eden büyüme reseptörleri taşırlar. Yara iyileşmesi durumunda veya hücrelerin yenilenmesi gerektiğinde büyüme faktörleri adı verilen proteinler bu reseptörlere bağlanarak hücrenin çoğalması sağlanır. Kanser hücrelerinde ise bu reseptörler mutasyonlu halde bulunduğundan dışarıdan uyarıcı gelmese bile hücreye "sürekli çoğal” sinyali gider.

Sinyal moleküllerinin çoğu, hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanır ve hücre içine veya çekirdeğe girmezler. Bu hücre yüzey reseptörleri, dışarıdan gelen uyarıyı hücre içine aktaran bir sinyal transduseri işlevi görür. Hücre yüzey reseptörleri 3 ana gruba ayrışır: 1) İyon kanalı reseptörleri: sinir hücreleri ve diğer elektriksel olarak uyarılabilir hücreler arasındaki hızlı sinyallerde yer alır. 2) G-protein reseptörleri: hücre zarına bağlı hedef proteini (genellikle enzim) indirek yolla düzenler. Hedef protein bir enzim ise, G-proteinin aktifleşmesi, bir veya daha fazla sayıda hücre içi küçük sinyal molekülünün konsantrasyonunu değiştirebilir. 3) Tirozin kinaz reseptörleri: Genellikle hücre dışında ligand bağlayan bir kısım; hücreyi zarında tekil transmembran protein; ve içinde katalitik veya enzim bağlayan kısım olmak üzere üç birimden oluşur. Diğer iki reseptör türü ile karşılaştırıldığında oldukça fazla sayıda alt türleri vardır. Bu reseptörler kanserde önemli bir yere sahiptir, farklı tirozin kinazların çalışmasını engelleyen çok sayıda kanser ilacı günümüzde kullanılmaktadır ve çok daha fazlası geliştirilme aşamasındadır… Bu üç sınıfa uymayan fakat doku yenilemesi, tamiri ve kanser gelişiminde önemli rolleri olan farklı yapılarda reseptörler de mevcuttur.

Sinyal moleküllerinin çoğu, hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanır ve hücre içine veya çekirdeğe girmezler. Bu hücre yüzey reseptörleri, dışarıdan gelen uyarıyı hücre içine aktaran bir sinyal transduseri işlevi görür. Hücre yüzey reseptörleri 3 ana gruba ayrışır: 1) İyon kanalı reseptörleri: sinir hücreleri ve diğer elektriksel olarak uyarılabilir hücreler arasındaki hızlı sinyallerde yer alır. 2) G-protein reseptörleri: hücre zarına bağlı hedef proteini (genellikle enzim) indirek yolla düzenler. Hedef protein bir enzim ise, G-proteinin aktifleşmesi, bir veya daha fazla sayıda hücre içi küçük sinyal molekülünün konsantrasyonunu değiştirebilir. 3) Tirozin kinaz reseptörleri: Genellikle hücre dışında ligand bağlayan bir kısım; hücreyi zarında tekil transmembran protein; ve içinde katalitik veya enzim bağlayan kısım olmak üzere üç birimden oluşur. Diğer iki reseptör türü ile karşılaştırıldığında oldukça fazla sayıda alt türleri vardır. Bu reseptörler kanserde önemli bir yere sahiptir, farklı tirozin kinazların çalışmasını engelleyen çok sayıda kanser ilacı günümüzde kullanılmaktadır ve çok daha fazlası geliştirilme aşamasındadır… Bu üç sınıfa uymayan fakat doku yenilemesi, tamiri ve kanser gelişiminde önemli rolleri olan farklı yapılarda reseptörler de mevcuttur.

Kanser hücrelerinin yüzeylerindeki reseptörler akıllı ilaçların geliştirilmesinde rol oynar

Son yıllarda geliştirilen akıllı ilaç olarak adlandırılan kanser ilaçları, kanser hücrelerinin yüzeyinde taşıdığı reseptörleri hedef alır.

Sağlıklı meme hücrelerinin çoğunluğunda HER2 adı verilen reseptörler bulunur. HER2 reseptörü büyümeden sorumludur ve normal şartlar altında kapalı durumda bulunurlar. Ancak kanser hücrelerinde “HER2” geninde meydana gelen hasarlar HER2 reseptörünün sürekli aktif olmasına neden olur. Bu durum ya HER2 geninin sayısının artmasıyla ya da reseptör sayısının artmasıyla mümkün olur. HER2 geninin mutasyona uğradığı meme kanserlerine HER2 pozitif meme kanseri adı verilir. Son yıllarda HER2 molekülü önemli bir kanser biyobelirteci (biyomarker) haline gelmiş ve meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’unda bu reseptörü hedef alan akıllı ilaçların geliştirilmesine olanak sağlamıştır.

Sağlıklı meme hücrelerinin çoğunluğunda HER2 adı verilen reseptörler bulunur. HER2 reseptörü büyümeden sorumludur ve normal şartlar altında kapalı durumda bulunurlar. Ancak kanser hücrelerinde “HER2” geninde meydana gelen hasarlar HER2 reseptörünün sürekli aktif olmasına neden olur. Bu durum ya HER2 geninin sayısının artmasıyla ya da reseptör sayısının artmasıyla mümkün olur. HER2 geninin mutasyona uğradığı meme kanserlerine HER2 pozitif meme kanseri adı verilir. Son yıllarda HER2 molekülü önemli bir kanser biyobelirteci (biyomarker) haline gelmiş ve meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’unda bu reseptörü hedef alan akıllı ilaçların geliştirilmesine olanak sağlamıştır.

Kanser hücrelerinde yeni reseptörlerin keşfedilmesi kanserin erken teşhis edilmesi ve etkili akıllı ilaçların geliştirilmesi için büyük öneme sahiptir. Son yıllarda nanoteknoloji biliminin de katkısıyla kanser hücresinin yüzeyinde reseptörleri hedef alan kanser ilaçları içeren nanopartiküller sayesinde etkili kanser tedavilerinde önemli aşama kaydedilmiştir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan

Kaynak:

1. Albert’s Molecular Biology of The Cell, Sixth Edition, 2015.

2. Miguel A. Molina, Jordi Codony-Servat, Joan Albanell, Federico Rojo, Joaquín Arribas and Jose Baselga.
Trastuzumab (Herceptin), a Humanized Anti-HER2 Receptor Monoclonal Antibody, Inhibits Basal and Activated HER2 Ectodomain Cleavage in Breast Cancer Cells.
Cancer Res June 15 2001 (61) (12) 4744-4749, Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 639-650 (September 2002)

3. Kristen L. Pierce, Richard T. Premont & Robert J. Lefkowitz.
Seven-transmembrane receptors