Yazi-dizisi-Telomer-ve-Kanser-iliskisi-2-Kanser-tedavisinde-telomer-hedefli-ilaclar

Yazı dizisi: Telomer ve Kanser ilişkisi 2. Kanser tedavisinde telomer hedefli ilaçlar

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült

Son zamanlarda telomerlerin kanser tedavisindeki popülerliği artmıştır. Araştırmacılara göre kanserin  zayıf noktası genetik bilginin düzenli bir şekilde korunmasını sağlayan telomerlerdir. Telomer koruyucu mekanizmaların ortadan kaldırılmasının sonucunda hücrenin canlılığını yitirdiği pek çok deneylerle kanıtlanmıştır.

Telomer kısalmasının kromozomlarda düzensizlik yaratarak kanserleşmeye neden olduğu ve telomerlerin kısalmasını önleyen telomeraz enziminin kanser hücrelerindeki aktivitesinin yüksek olduğunu daha önceki yazımızda görmüştük. Bu yüzden kanser tedavilerinde telomeraz enziminin hedef alınması, yani aktivitesinin birtakım genetik teknikler yoluyla engellenmesi gelecek için büyük umut veren bir yaklaşımdır. Bu yaklaşımda telomeraz enzimlerinin görev yapamaması kanser hücresindeki telomerlerin kısalması ve programlı hücre ölümünü başlatan mekanizmanın aktif hale gelmesi beklenmektedir. Telomerlerin uzamasını sağlayan bu enzimlerin antikanser tedavilerinde umut vaat etmesine rağmen bu alanda yetkin kişiler bu konuda pek çok riskin olduğunu belirtmişlerdir. Aşağıda detaylarından bahsedeceğimiz yeni bazı araştırmalarda telomerlerin uzamasını sağlayan başka mekanizmalar olduğu tespit edilmiştir. Bu mekanizmalar genellikle telomeraz enziminden bağımsız çalışırlar. Fare modellerinde yapılan deneylerde, telomeraz enziminin inhibe edilmesine dirençli kanser hücrelerinin olduğu gözlemlenmiştir. Bu çalışmalara benzer sonuçlar insanlardaki kanser hücrelerinde de gözlemlenmiştir. Yeni çalışmalar göstermiştir ki, insandaki kanser hücrelerinin kromozom uçlarında telomer loop denilen halka şeklinde yapılar mevcuttur. Bu yapıların telomer koruyucu mekanizmalardan biri olduğu düşünülmektedir. Ayrıca tümör hücrelerinin telomeraz enzimine gerek kalmadan yani telomerlerin boyu kritik seviyeye gelmeden çoğalma riski vardır. Bu durum telomerazı hedef alan ilaçların işlevini yerine getirmesini engeller. Bu sebeple sadece telomeraz enziminin aktivitesini engelleyen moleküller değil, telomeri koruyan proteinler ve telomeri parçalayan ilaçlar da geliştirilmelidir.

Kemik kanseri (osteosarkom), GBM olarak adlandırılan bir çeşit beyin kanseri ve pankreas kanseri, hastalık gidişatının kötü olduğu, hastalığın çok hızlı yayıldığı ve çok erken evrede yakalanması dışında mevcut tedavilerin zayıf kaldığı kanser türleridir. Dünyaca ünlü Science Dergisi’nde yayımlanan bir çalışmaya göre, bu agresif kanserlerin kontrolsüz ve sınırsız çoğalma yeteneğinden sorumlu bir hücresel yolak hedef alınarak yeni tedaviler geliştirilebilir.

Özellikle son 15 yılda, kanser hücresini çok daha iyi tanımaya başladık. Böylece kanser alanındaki araştırmaların hedefi değişti. Kanser hücrelerinin ve oluşturdukları topluluğun (kötü huylu tümörler) akıllı denilebilecek davranışlar sergilediğinin gözlenmesi üzerine, kanser hücrelerinin güvenlik açıklarını hedef alan yeni ilaçlar, kanser araştırmalarının odak noktası haline gelmiştir.

Önceleri, hücre yaşlanması ve ölümünün sorumlusu çoğunlukla telomer yolağı olarak görülmekte iken, son yıllardaki çalışmalarla telomer yolağına ek olarak ALT yolağının da hücre yaşlanması ve ölümünden sorumlu olduğunu tespit edildi. Bu durumda kanser hücresinin, normal hücresel yaşlanma ve ölüm süreçlerini berteraf etmek için, hem telomeraz enzimini hem de ALT yolağını garanti altına alması gerektiği görüldü. (ALT: Alternative lengthening of telomers)

Science Dergisi’nde yayımlanan çalışmanın bulguları, ALT yolağı pozitif kanserler (örneğin kemik, GBM ve pankreas kanserleri) için, yeni tedavilerin umudu olmuştur.

Kanser hücreleri normal hücrelere göre çok sık ve kontrolsüz bölünen hücrelerdir. Kanser hücreleri her bölünme sırasında telomerlerin kısalarak hücrelerin ölüme sürüklenmesinin üstesinden gelmek için bazı mekanizmalar geliştirmişlerdir. Telomerleri uzatmak için 2 ana yolak mevcuttur. Uzun zamandır bilinen yolak, telomeraz enziminin telomerleri uzatmasıdır. Yeni keşfedilen ve henüz tüm mekanizması açıklanmayan yolak ise ALT yolağıdır. Bu yolakta, telomer uzatılması diğer kromozomlardaki DNA dizileri kullanılarak gerçekleşir.

DNA tamiri ve kopyalamasının temel düzenleyicisi olan ATR isimli bir protein mevcuttur. Bu proteinin ALT yolağında kritik bir role sahip olduğu bu çalışma ile gösterilmiştir. ATR proteinini baskılayan bazı moleküllerin keşfi kemik, beyin ve pankreas kanseri gibi bazı ALT-pozitif hastalıklarda yeni tedavilerin kapısını aralamaktadır. Bu ATR baskılayıcı moleküller VE-821 ve AZ20 kod adları ile bilimsel çalışmalarda denenmektedir.

Sonuç olarak telomer yolakları odaklı kanser araştırmaları, kanser tedavisi için büyük umut vaad etmektedir ve yakın takipçisi olduğumuz bu alandaki gelişmeleri sizlerle paylaşmaya devam edeceğiz.

Anahtar kelimeler: telomer, kanser, kanser tedavisi, hedefe yönelik tedavi, telomeraz enzimi, ALT yolağı, ATR proteini, kemik kanseri, osteosarkom, GBM, beyin kaseri, pankreas kanseri, Science, ALT pozitif kanserler, DNA, VE-821, AZ20

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Prof. Dr. Mustafa Özdoğan

Kaynak:

1. Rachel Litman Flynn, Kelli E. Cox, Maya Jeitany, Hiroaki Wakimoto. Alternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors. Science 16 January 2015

http://www.sciencemag.org/content/347/6219/273.abstract

2. Blasco, M. A.,(2001). Telomeres in cancer therapy. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 1(1), 3–4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC79678/