• FDA onaylı: Evet (ilk onay tarihi 20 Temmuz 2018)
  • Etken madde adı: Ivosidenib
  • Kutu adı: Tibsovo
  • Uygulama şekli: Tablet (250 mg'lik formu mevcut)
  • Sınıfı: Sinyal transdüksiyon inhibitörü, IDH1 inhibitörü
  • Kategori: Hedefe yönelik ajan
  • Üretici: Servier Pharmaceuticals
  • Türkiye dağıtımı: Henüz yok
  • Onaylı olduğu kanser: Akut Miyeloid Lösemi (AML), kolanjiyokarsinom ve myelodisplastik sendromlar (MSD). Hastalar, kanda, kemik iliğinde veya tümör dokusunda IDH1 mutasyonlarının varlığına göre seçilmelidir.

Ivosidenib Etki Mekanizması

Ivosidenib, mutant isositrat dehidrogenaz 1 (IDH1) enzimini inhibe eder, yani bu enzimin aktivitesini baskılar. IDH1, normalde bir tür enerji molekülü olan isositratı alfa-ketoglutarata dönüştüren bir enzimdir. Ancak, mutasyona uğramış IDH1, alfa-ketoglutaratı anormal bir metabolit olan 2-hidroksiglutarat (2-HG) olarak dönüştürür. 2-HG'nin birikimi, hücresel farklıkaşmayı engeller ve malign (kanserli) hücrelerin oluşumunu ve büyümesini teşvik eder.

Ivosidenibin baskılayıcı etkisi sayesinde, mutant IDH1 enziminin aktivitesi baskılanır ve dolayısıyla 2-HG seviyeleri azalır. 2-HG seviyelerindeki bu azalma, myeloid farklılaşmanın tetiklenmesini ve olgun myeloid hücrelerin sayısında bir artışa neden olur.

Bu etki mekanizması, ivosidenibin, IDH1 mutasyonuna sahip akut myeloid lösemi (AML), myelodisplastik sendromlar (MDS) ve kolanjiokarsinom gibi hastalıkların tedavisinde nasıl kullanılabileceğini açıklar. Ivosidenib, anormal 2-HG üretimini azaltarak malign hücrelerin farklılaşmasını sağlar, bu da hastalığın kontrol altına alınmasına ve tedavi edilmesine yardımcı olur.

Ivosidenib için FDA Onay Çizelgesi

  • 20 Temmuz 2018: Tibsovo (ivosidenib), IDH1 mutasyonuna sahip relaps veya refrakter Akut Myeloid Lösemi (AML) için onay aldı.
  • 2 Mayıs 2019: Tibsovo, yoğun kemoterapi için uygun olmayan IDH1 mutant yeni tanı almış Akut Myeloid Lösemi (AML) yetişkin hastalar için monoterapi olarak onay aldı.
  • 25 Ağustos 2021: Tibsovo, IDH1-Mutasyonlu kolanjiokarsinom (safra kanalı kanseri) için onay aldı.
  • 25 Mayıs 2022: Tibsovo, yeni tanı almış IDH1-mutasyonlu Akut Myeloid Lösemi hastaları için Azacitidine ile kombine edilmiş olarak onay aldı.
  • 24 Ekim 2023: Tibsovo, IDH1-mutasyonlu relaps veya refrakter Myelodisplastik Sendromlar (MDS) tedavisi için onay aldı.

Ivosidenib için Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

Ivosidenib etken maddeli Tibsovo adlı ilaç, henüz T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır. Ayrıca henüz SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır.

Ülkemizde bulunan bir ilaç olmadığı için, kullanılmak istenmesi durumunda öncelikle hastayı takip-tedavi eden tıbbi onkoloji uzmanı Sağlık Bakanlığı'ndan Endikasyon Dışı Onay almalı. Onay sonrası reçete ile, hasta bedelini kendi ödemek koşuluyla Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla ilaç ithal edilebilir. Bazı durumlarda, Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı Onay sonrası Mahkeme kararı ile de ilaç TEB aracılığıyla getirtilebilmektedir.

Direncin Mekanizması

Bugüne kadar iyi karakterize edilmiş bir mekanizma yoktur.

Emilim

Oral biyoyararlanım %77'dir. İlaç seviyelerinin zirve yapma süresi alımından 1.3-1.8 saat sonradır. Yüksek yağ içeriğine sahip yiyecekler, AUC'yi %16 ve Cmax'i %31 azaltır. AUC, ilacın vücutta ne kadar zaman geçirdiğini ve ne kadarının emildiğini gösterir. Cmax, ilacın vücutta ulaştığı en yüksek seviyeyi gösterir. Bu bilgi, yüksek yağ içeriğine sahip yemeklerin, ilacın etkinliğini azaltabileceği anlamına gelmektedir.

Dağılım

İlaç moleküllerinin %91'i plazma proteinlerine bağlanır. Denge durumu ilaç seviyeleri yaklaşık 8 gün içinde elde edilir.

Metabolizma

İlacın büyük kısmı, karaciğerde öncelikle CYP3A4 mikrozomal enzimleri tarafından metabolize edilir, CYP2C8 ve UGT1A9 enzimlerinin de metabolizmaa küçük katkıları vardır. Verilen bir dozun %49'u idrarla, %42'si dışkıyla atılır. Terminal yarı ömrü yaklaşık 17.4 saattir.

Doz Aralığı

Tavsiye edilen doz, günde bir kez 500 mg oral yolla alınan ilaçtır. Bu da 2 adet 250 mg tablet demektir. Tabletler, aç veya tok karnına alınabilir. Her gün, günün aynı saatinde alınması önerilir.

1 kutu (250 mg'lik 60 oral tablet) ilaç için ABD fiyatı 31.687 dolardır.

İlaç Etkileşimleri

  • Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin ve voriconazole gibi ilaçlar ivosidenib'in metabolizma hızını azaltabilir, bu da ilaç seviyelerinde artış ve potansiyel olarak artan toksisiteye neden olabilir.
  • Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve St. John’s Wort gibi ilaçlar ivosidenib'in metabolizma hızını artırabilir, bu da daha düşük etkili ilaç seviyelerine neden olabilir.

Özel Dikkat Gerektiren Hususlar

  • Karaciğer Yetmezliği: Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlama gerekli değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş, bu durumda doz ile ilgili resmi öneriler bulunmamaktadır.
  • Böbrek Yetmezliği: Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için (CrCl >30 mL/dak) doz ayarlama gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği olan veya hemodiyalizde olan hastalarda incelenmemiş, bu durumda doz ile ilgili resmi öneriler bulunmamaktadır.
  • İzleme ve Testler:
    • Başlangıçta, ilk ay için en az haftada bir, ikinci ay için iki haftada bir ve tedavinin süresi boyunca ayda bir tam kan sayımı (hemogram) ve kan biyokimyası izlenmelidir.
    • Tedavinin ilk ayında serum CPK seviyelerini haftalık olarak izleyin.
    • Ivosidenib tedavisi, EKG’de QTc aralığını uzatabileceğinden, tedavinin ilk 3 haftası için en az haftada bir ve daha sonra tedavi süresi boyunca en az ayda bir EKG izleyin. QTc aralığını uzatabilecek diğer ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçının.
    • Eğer güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte verilmesi gerekiyorsa, ivosidenib dozunu azaltın.
  • Diferansiyasyon Sendromu: Diferansiyasyon sendromu, ivosidenib tedavisinin bir komplikasyonudur ve uygun şekilde tedavi edilmezse hayatı tehdit edici olabilir. Tedavi başlangıcından itibaren en erken 10 gün ve en geç 5 ay içinde ortaya çıkabilir. Bu durum gelişirse, deksametazon 10 mg IV her 12 saatte bir başlatılmalı ve hastalar, iyileşme gösterene kadar hemodinamik izlem altında olmalıdır. Enfeksiyon olmaksızın lökositoz varlığında, hidroksiüre veya lökaferez tedavisi başlatılmalıdır. Bu bir black box (kara kutu) uyarısıdır.
  • Nöropati ve Guillain-Barre Sendromu: Ivosidenib tedavisi Guillain-Barre sendromu ile ilişkilendirildiğinden, motor ve/veya duysal nöropati belirti veya semptomları için hastaları izleyin.
  • Gebelik ve Doğum Kontrolü: Hamile bir kadına verildiğinde fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlar, ilaç tedavisi sırasında ve son dozdan en az 30 gün sonra etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Emzirme kaçınılmalıdır.

Yan Etkiler

Kolanjiokarsinom tedavisi için ivosidenib alan hastalarda sıkça rastlanan yan etkiler arasında yorgunluk/asteni, mide bulantısı, ishal, karın ağrısı, karında asit, kusma, öksürük ve iştah kaybı bulunmaktadır. Bu yan etkiler, ivosidenibe kolanjiokanser tedavisinde FDA onayı getiren Study AG120-C-005 adlı çalışmada hastaların %20'sinden fazlasında görülmüştür.

İlacın genel olarak yan etkileri şu şekildedir (sıktan nadire doğru):

  1. Miyelosupresyon (kan değerlerinde düşme), anemi, trombositopeni ve nötropeni ile birlikte.
  2. İshal, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı.
  3. IDH diferansiyasyon sendromu, nefes darlığı, hipoksi, pulmoner infiltratlar, plevral effüzyon, ateş, kemik ağrısı, periferik ödem ve perikardial effüzyon ile birlikte. Karaciğer, böbrek ve multi-organ disfonksiyonu da gözlemlenmiştir.
  4. Yorgunluk ve anoreksi (iştah azalması, zayıflama).
  5. EKG’de QTc uzaması.
  6. Guillain-Barre sendromu.