Kanser Hücreleri Tedaviye Nasıl Direnç Geliştirir? Meme Kanserinde Hormonal Tedavi Direnci

Meme kanserinin kadınlık hormonu olan östrojene bağımlılığı tarih boyunca iyi bilinmektedir. İlk olarak 1896 yılında saygın tıp derilerinden olan Lancet’te “Ameliyat edilemeyen meme kanserinde yeni tedavi yöntemi’’ olarak sunulan yumurtalıkların alınması yöntemi günümüzde yerini ilaçlara bırakmıştır.

Kadınlarda östrojenin üretimi menapoz öncesi dönemde overlere (yumurtalık) bağlıyken, menapoz sonrası yağ dokusu, böbrek üstü bezi gibi organlarımızdan sağlanmaktadır. Kadınlık homonunu baskılamak için kullanılacak yöntemler

• Yok edici yöntemler
  • Yumurtalığın alınması
  • Böbrek üstü bezinin alınması
• Hormon üretimini (sentezini) baskılayıcı yöntemler
  • Aromataz baskılayıcıları
  • GNRH antagonistleri
• Östrojen reseptörüne karşı geliştirilen ilaçlar
  • Secici östrojen reseptör modülatörleri (tamoxifen),
  • Secici östrojen reseptör baskılayıcıları (fulvestrant)

Bu tedavi seçeneklerinin hormon reseptörü bulunan meme kanserinde hem ameliyat sonrası koruyucu tedavide hem de vücuda sirayet etmiş hastalıkta tedavi etmek amacıyla etkin olduğu klinik çalışmalarla ortaya konmuştur.

Standart Tedavilere Rağmen Erken Evre Meme Kanserinde Hastaların %20’sinde Hastalık Tekrarlayabilmektedir

Biliyoruz ki vücuda sirayet etmiş hastalarda hormonal tedavilere hastaların %65-70’i yanıt vermektedir. Bu durum "Hormonal tedavilere karşı bazı hastalarda zaman içinde direnç mi gelişiyor veya bazı hastalarda baştan itibaren bu ilaçlara karşı direnç mi var?" sorusunu gündeme getirmiştir.

Hormonal Tedaviye Direnç

Primer Direnç (birincil, başlangıçta var olan)

• Koruyucu tedavi alan hastada hormonal tedavinin ilk 2 yılında hastalığın tekrarlaması
• Vücuda sirayet etmiş hastada kullanılan hormonal tedavi altında ilk 6 ayda hastalığın artması

Sekonder Direnç (ikincil, sonradan kazanılan)

• Koruyucu tedavi alan hastada hormonal tedavinin ilk 2 yılından sonra veya hormonal tedavi bitiminden sonra hastalığın tekrarlaması
• Vücuda sirayet etmiş hastada kullanılan hormonal tedavi altında başlangıçta tedaviden fayda sağlayıp 6 aydan sonra hastalığın artması

Direnç Gelişme Mekanizmalarına Bakacak Olursak;

1. Östrojen Reseptöründe Mutasyon

Östrojen hücre çekirdeğinde bulunan kendi reseptörüne (ER = estrogen receptor) bağlanarak çekirdekte büyüme sinyallerini uyarırken aynı zamanda diğer reseptörlerle etkileşerek hücre içi büyüme, çogalma sinyallerini aktifler. İki farkli ER mevcuttur. ER1 ve ER2. Aktif olan ER1’de meydana gelen mutasyon hormonal tedavi baskılanması yanıtının iletilmemesine neden olur, aynı zamanda diğer büyüme hormon yolaklarının aktifleşmesine yol açar.

Tedavi direncine yol açan bu reseptör mutasyonu ilk olarak 1990 yılında keşfedilmesine rağmen son yıllara kadar tedavi açısından göz ardı edilmiştir. Bu mutasyon tekrarlamış veya vücuda sirayet etmiş hastalıkta %11-55 oranında görülür. Yapılan çalışmalarda bu mutasyonu var olan hastaların tamoksifen ve ya fulvestrant tedavisine daha az yanıt verdiğini göstermiştir

2. HER2 Gen Aşırı Çoğalması (overekspresyonu)

Hücre yüzey reseptörü olan insan büyüme epitelyal faktörü (HER) hücre içine büyüme ve çoğalma sinyallerinin iletilmesinde görev alır. Östrojen reseptörü ile arasında karşılıklı iletişim olduğu çalışmalarla ortaya konmuştur. Hormon reseptörü içeren meme kanserinin %10’unda HER2 aşırı çogalması vardir. Her2 baskılayıcı ilaçların (trastuzumab) kullanımı bu hastalarda standarttır.

3. HER2 Geninde Mutasyon

HER2 gen aşırı çoğalmasından farklı olarak reseptörün hücre içindeki sinyal iletim bölümünde genetik değişiklik meydana gelmiştir. Buna bağlı olarak dışarıdan bir uyaran gelmeden de hücre içinde sürekli büyüme, çoğalma sinyali veren bir uyaran mevcuttur. Bu mutasyon oranı meme kanserli hastaların %2’sinde görülürken invaziv lobuler tip kanserde bu oran %20’e kadar çıkar. Bu mutasyonun varlığında kullanılan neratinib isimli ajanın klinik çalışmalarda etkin olduğu ortaya konmuş, fulvestrant ve neratinibin birlikte kullanıldığı klinik çalışması halen devam etmektedir.

4. Fibroblast Büyüme Faktör Reseptörü (FGFR)

Dört farklı reseptör tipiyle hücre büyümesi, çoğalması ve farklılaşmasında görevli olan bu reseptörün, hormon reseptörü içeren meme kanserinde aşırı çoğalması %16-27 oranında görülebilmektedir. Bu resept karşı geliştirilen ilaçlar mevcuttur. Bu ajanlardan olan Dovitinib’in fazII çalışmalarında etkinliği gösterilmiş olup hormon baskılayıcı ilaçlarla birlikte kullanımı ile ilgili klinik çalışmaları devam etmektedir.

5. Fosfotidil İnositol 3 Fosfat (PI3P)

Hücre içinde bulunan fosfotidil inositol 3 kinaz isimli protein, hücre dışından gelen uyarıların iletilmesinde önemli rol oynar. Aynı zamanda hücre dışından gelen uyarılar sonrası aktifleşen Akt/mTOR adını verdiğimiz yolun da ana merkezini oluşturur. Hormon reseptörü var olan hastaların %30-40 oranında bu proteini kodlayan gende mutasyon meydana gelebilmektedir. PI3P’ün değişikliğe uğraması hormonal tedavilere direnç gelişiminde en sık karşılaşılan genetik değişikliktir. Klinik çalışmalar bu mutasyon varlığında mTOR baskılayıcı ilaçların etkin olduğunu göstermiştir.

Everolimus isimli mTOR baskılayıcı ilaç, aromataz inhibitorlerine dirençli meme kanserinde FDA onayı almıştır. Direkt PI3K yolunu baskılayan yeni ilaçlar geliştirilmekle birlikte bu ilaçlara bağlı sık ve ciddi yan etki gelişmesi ilaçların kullanımını güçleştirmekte etkilerini sınırlamaktadır. Sıklıkla karşılaşılan problemler ishal, döküntü, karaciğer enzimlerinde yükselme yapmasıdır. Daha özgül genetik değişikliğe özgü ilaçlar geliştirildikçe yan etki yönetimi geliştirileceği kanısındayım.

6. Siklin D, CDK4\6 Baskılayıcıları

Hücrelerimizin çoğalması esnasında hücre çeşitli evrelerden geçer. Bu evrelerden olan dinlenme ve sentez aşamasını kontrol eden CDK4\6 adını verdiğimiz proteinler mevcuttur. Bu protein yapıdaki değişimler de direnç mekanizmalarından sorumludur. Bu protein yapıyı baskılayan ilaçlardan olan palbosiklibin (ilaç adı Ibrance) laboratuvar çalışmalarında hormon reseptörü içeren meme kanserinde kanser hücresinin büyümesini engellediği ortaya konmuştur. Letrozol ile birlikte kullanıldığı klinik çalışması sonrası palbosiklib FDA onayını alarak Amerika’da vücuda sirayet etmiş evre 4 hormon reseptörü pozitif meme kanserinde ilk basamakta klinik kullanıma girmiştir.

7. Histon Deasetilaz (HDAC) Baskılayıcıları

HDAC enzim aktivitesi bulunan proteinlerdendir. Bu proteinin baskılanması kanser hücresinin çoğalmasının durmasına ve hücre ölümüne yönlenmesine yol açar. Bu enzimi baskılayan ilaçlardan olan Entinostat isimli ilacın laboratuvar çalışmalarında aromataz inhibitörlerine karşı gelişen direnç mekanizmasında rol oynayan sinyal yollarını baskıladığı gösterilmiştir. Bu laboratuvar çalışmalarından sonra başlayan klinik Faz II çalışmasında eksemestan (menapoz sonarsı kullanılan aromataz inhibitörü ilaç) ile birlikte entinostat kullanımının hem hastalığın ilerlemesine kadar geçen süreyi hem de genel sağkalımı uzattığı ortaya konmuştur. Klinik çalışmaları devam ediyor.

Hormon Reseptörü İçeren Meme Kanserinde Geliştirilen Umut Vadeden Hedefe Yönelik İlaçlar

İlaç: Everolimus

Mekanizması: mTOR baskılayıcı

Son Durum: Hormon reseptörü içeren metastatik meme kanserinde ikinci basamak tedavide eksemestan ile birlikte kullanımı FDA onaylı

Yan Etki: Halsizlik, stomatit , kan şekeri yüksekliği, pnömonitis

İlaç: Palbosiklib, Ribosiklib, Abemasiklib

Mekanizması: CDK4/6 baskılayıcı

Son Durum: Palbosiklib hormon reseptörü içeren metastatik meme kanserinde FDA onaylıdır. Her üç ajanın koruyucu tedavide, operasyon öncesi ve metastatik evredeki tedavide klinik çalışmaları devam etmektedir.

Yan Etki: Nötropeni (ateşli nötropeni gelişmeden), EKG değişikliği, yorgunluk, ishal

İlaç: Alpelisib, Taselisib, Buparlisib, Pictilisib

Mekanizması: PI3K Baskılayıcı

Son Durum: Klinik çalışmaları devam ediyor

Yan Etki: Kan şekeri yüksekliği, döküntü, karaciğer toksisitesi

İlaç: Entinostat

Mekanizma: HDAC baskılayıcı

Son Durum: FDA çığır açan ilaç konumunda değerlendirildi. Exemestan ile birlikte kullanıldığı FazIII çalışması devam ediyor.

Yan Etki: Halsizlik, kemik iliğinde baskılanma, ishal, bulantı, kusma

İlaç: Dovitinib, Lucitinib

Mekanizma: FGFR baskılayıcı

Son Durum: Klinik öncesi çalışmalarda etkinlikleri ortaya kondu çalışmaları devam ediyor

Yan Etki: İshal, bulantı, hipertansiyon, karaciğer toksisitesi, idrardan protein kaçağı