Pankreas Kanseri İçin Kalıtsal BRCA Mutasyon Testinin Önemi ve Gerekliliği

Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) 2019 Kongresi'nde sunulan ve eşzamanlı olarak NEJM adlı dergide 2 Haziran'da yayımlanan faz-III POLO klinik araştırması, pankreas kanseri tedavisi için dikkat çekici ve klinik pratik değiştirici sonuçlar sundu.

Pankreas Kanseri Tedavisinde Olaparib ile İdame Tedavi

Poli (ADP-riboz) polimeraz, DNA mutasyonlarını tamir eden hücresel sistemlerden birisidir ve kısaca PARP olarak adlandırılır. PARP sisteminin çalışmasını engellemek için küçük molekül sınıfından ilaçlar geliştirilmiştir; bunlardan olaparib (Lynparza), PARP inhibitörlerinin ilki ve en yaygın kullanılanıdır. Olaparib, daha önce over ve meme kanserinde kullanılması için FDA onayı almıştır... BRCA gen ailesi de bir başka DNA tamir sistemidir.

Şeklin açıklaması: Olaparibin etki ettiği BRCA ve PARP genleri DNA hasarlarının tamirinde görev alırlar. Bu genlerden sadece birisi bozuksa, kanser hücresi yaşamına devam eder. Ancak ikisi de bozulursa kanser hücresi DNA tamirini etkili bir şekilde gerçekleştiremez. Araştırmacılar germline (kalıtsal olarak) BRCA geni mutasyonlu hastalarda, PARP genini hedef alarak anti-kanser etkinlik elde etmeyi başarmışlardır.

POLO Çalışmasının Özeti

Germline BRCA mutasyonlu metastatik (4. evre) pankreas kanserli hastalarda olaparib ile idame tedavisinin, plaseboya kıyasla, kanserinin ilerlemesini önemli ölçüde geciktirdiğini buldu: ortanca ilerlemesiz sağkalım 7.4 aya karşı 3.8 ay idi. Kanserde idame tedavisi, ana tedavi bittikten sonra uygulanan - ki bu metastatik pankreas kanseri için kemoterapidir - hastalığın ilerleme riskini azaltıcı uygulamadır.

POLO çalışmasında, birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasından sonra kanseri ilerlemeyen hastalara olaparib uygulandı ve 2 yıl sonra, olaparib alan hastaların % 22.1'inde, plasebo ile tedavi edilenlerin % 9.6'sında hastalık ilerlemesi olmadı. Genel sağkalım verileri henüz olgun değildir.

Araştırmanın baş yazarlarından Dr. Hedy L. Kindler: "POLO, metastatik pankreas kanseri tedavisinde biyobelirteç odaklı bir yaklaşım oluşturmak için yapılan ilk faz III randomize klinik araştırmadır ve bu tedavi edilmesi zor kanser için yeni kişiselleştirilmiş tedavi çağına kapıyı açıyor" demiştir.

• Çalışma kapsamında pankreas kanseri olan 3315 hastaya genetik test yapıldı 247 kişide germline (kalıtsal) BRCA mutasyonları bulundu; yani pankreas kanserli hastaların %7.4'ü BRCA pozitif idi.
• Araştırmacılar 154 hastayı 3:2 oranında rastgele iki gruba ayırdı; 92 kişi olaparib ve 62 kişi plasebo grubuna atandı.
• Tedavi, hastanın son platin bazlı kemoterapi dozundan 4 ila 8 hafta sonra başladı.
• Ortanca tedavi süresi, olaparib alan hastalar için 6 ay ve plasebo alan kişiler için 3.7 aydı.
• Katılımcılar, ortanca 57 yaşında idi; olaparib alan hastaların % 58'i erkekti; eşit sayıda kadın ve erkek plasebo aldı.
• BRCA mutasyonlarının üçte ikisi BRCA2, kalanı ise BRCA1 şeklinde idi.

POLO Çalışmasının Sonuçları

• Hastalar başlangıçta her 8 haftada bir, daha sonra 40 hafta boyunca her 12 haftada bir hastalığın ilerlemesi açısından onkolojik görüntüleme yöntemleri ile değerlendirildi.
• 6., 12., 18. ve 24. aylarda, olaparib alan hastaların, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyonu (ilerleme) gösterme ihtimalinin en az iki kat daha az olduğu görüldü.
• Olaparib, hastalık ilerlemesi riskini plaseboya kıyasla % 47 azalttı. • Olaparib alan hastalarda ortanca progresyonsuz sağkalım (tedavi ile kanseri kontrol altında tutma süresi) 7.4 ay iken, plasebo alan hastalar için 3.8 aydı.
• 1 yıl sonra, olaparib alan hastaların %33.7'si, plasebo alanların %14.5'i ile karşılaştırıldığında hastalık progresyonu belirtisi göstermedi.
• 2 yıl sonra, olaparib alan hastaların %22.1'inde, plasebo alanların %9.6'sında hastalık progresyonu yoktu.
• Ciddi yan etkiler (derece 3, 4 veya 5), ​​plasebo alanların %23'üne kıyasla olaparib alan hastaların %40'ında meydana gelmiştir. Ayrıca, olaparib alanların % 5.5'i ve plasebo kullananların %1.7'si yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı. Olaparib iyi tolere edildi ve olaparib ile plasebo alan kişiler arasında yaşam kalitesi açısından bir fark yoktu.

Yorum

POLO klinik araştırmasının sonuçları, muhtemelen pankreas kanseri tedavisine bakışımızı değiştirici özelliktedir. Ayrıca ileri evre pankreas kanseri gibi bir hastalıkta %5-10 oranında germline BRCA mutasyonları bulunması, göz ardı edilemeyecek bir durumdur ve bu nedenledir ki Mayıs 2019'da ASCO, pankreas kanserli tüm hastalara germline/kalıtsal kanser testlerinin yapılmasını önermiştir. POLO çalışmasının uzun dönem sonuçları, hangi hastaların pankreas kanserinde olaparib tedavisinden fayda gördüğünü daha iyi tanımlayacaktır.