الوراثة الجزيئية البشرية وعلم الجينوم – تطورات مهمة وإمكانات مثيرة

إن التطورات المذهلة في علم الوراثة الجزيئية خلال السنوات 50 الماضية و الانتقال إلى الطب الجينومي، كان من الصعب تخيلهما في سبعينيات 1970. فلم يكن مصطلح علم الجينوم قد صيغ بعد، وكانت الأدوات والتقنيات التي تشكل أساس التكنولوجيا الحيوية الحديثة في بداياتها، بل كان تطبيق طريقة تحديد تسلسل بضعة نيوكليوتيدات أمرًا نادرًا (رسم خريطة تفصيلية لشفرتنا الوراثية).

تطورات لم يكن من الممكن توقعها

الخطوات الأولى للطب الجينومي، كانت اكتشافات مغيرة للمفاهيم مرتبطة بـ DNA، مثل طريقة إعادة التركيب لدى بوير وكوهين، وعمل سانغر على تسلسل DNA، وتقنية موليس لـ تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) . وحتى في ظل هذا الأساس، بدا مفهوم «العلم الكبير» في السعي إلى تحديد تسلسل الجينوم البشري جذريًا.

في عام 1987، New York Times ، في هذه الصحيفة، مشروع الجينوم البشري, وُصف بأنه أكبر مشاريع البحث الطبي الحيوي في التاريخ وأكثرها تكلفة وإثارة للجدل. لكن بين عام 1990 الذي أُطلق فيه المشروع وعام 2003 الذي اكتمل فيه، تطورت التكنولوجيا الجينومية بصورة مذهلة.

ارتفعت كمية تسلسل DNA من 1000 زوج قاعدي يوميًا إلى أكثر من 1000 زوج قاعدي في الثانية، مما فتح باب تقنيات تسلسل منخفضة التكلفة تتيح إدخال التطورات الجينومية في الرعاية الطبية الروتينية. واتسعت الأبحاث الجينومية من السعي لفهم أساس الشفرة الوراثية البشرية، إلى توضيح الطرق التي تختلف بها هذه الشفرة بين البشر، ثم تطبيق هذه المعلومات على تدخلات مُصممة لاستهداف الأسباب الكامنة للأمراض بدقة.

DNA ذو بنية تشبه السلم ولولب مزدوج، ويتكون من 4 أنواع من النيوكليوتيدات (الأدينين والثايمين والسيتوزين والغوانين). وبهذا يمكن تصور DNA، شفرتنا الوراثية، لغةً ذات 4 أحرف. ويعطي DNA الخلايا تعليمات بشأن ما يجب عليها فعله. ويتكون DNA البشري من 3 مليارات زوج نيوكليوتيدات، ويكون نحو %2 من لولب DNA مسؤولًا عن إنتاج البروتينات، اللبنات الأساسية للخلايا؛ وتُسمى هذه الأجزاء ذات المعنى من DNA جينات. ويوجد في DNA لدينا نحو 20 ألف جين، ويُسمى مجموع الجينات كلها الجينوم.

التطورات الجينومية غيرت طبيعة الطب

غيّر تطور الأدوات ومجموعات البيانات الجينومية طبيعة الاكتشاف الطبي، إذ أتاح للعلماء الانطلاق نحو اكتشافات شاملة وقوية بدلًا من الاكتفاء باختبار فرضيات تركز على مسارات مرشحة. ومع اكتمال المصدر الأول لتسلسل الجينوم البشري، تحول الاهتمام من دراسة الجينات إلى اكتشاف وظائف الجينات . وساعد رسم الخرائط الوراثية المنهجي في العائلات والمجتمعات العلماء على تحديد الموضع الدقيق للتغيرات الجينية المسببة للأمراض البشرية. ونتيجة لمشروع الجينوم البشري، أُعيدت كتابة الطب بعد عام 2000 تقريبًا.

الآثار عميقة جدًا. فاكتشاف أكثر من 5000 جين مسؤول عن أمراض مندلية نادرة (نوع من الحالات الوراثية) يسهل التشخيص الوراثي لكثير من المرضى والاستشارات المتعلقة بالحمل والعلاجات الدوائية الجديدة، وفي بعض الحالات العلاجات الجينية.

كشف اكتشاف أكثر من 100,000 علاقة قوية بين المناطق الجينومية والأمراض الشائعة عن آليات بيولوجية جديدة، مثل دور الخلايا الدبقية الصغيرة في ألزهايمر، والالتهام الذاتي في أمراض الأمعاء الالتهابية، والتقليم المشبكي في الفصام. كما أتاح تطوير درجات خطر متعددة الجينات لتحديد المرضى ذوي الخطر المرتفع لأمراض القلب والأوعية وسرطان الثدي وحالات أخرى، رغم الحاجة إلى اختبارات صارمة إضافية لهذه الأمراض تشمل تقييم النتائج السريرية.

دراسات جينوم السرطان كشفت مئات الجينات في الطفرات الجسدية (غير الوراثية) التي تعزز بدء الورم ونموه، وأطلقت هذه المعرفة تطوير أدوية جديدة (نسميها في علم الأورام الأدوية الذكية الموجهة إلى الأهداف الجينية).

كما تساعد التحليلات الجينومية (الاختبارات الوراثية) في السرطان على تفسير سبب استجابة بعض الأشخاص لعلاجات معينة أو نجاتهم من عدوى معينة، بينما لا يستطيع آخرون ذلك.

محطات مهمة في الوراثة الجزيئية البشرية وعلم الجينوم – تاريخ موجز

الاختصارات: Cas9: البروتين المرتبط بـ CRISPR رقم 9 / CRISPR: التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة المنتظمة التباعد / İGP: مشروع الجينوم البشري / NIH: المعهد الوطني للصحة في الولايات المتحدة

• 1973 – طور هربرت بوير وستانلي كوهين تقنية DNA معاد التركيب.
• 1977 – اكتشف والتر غيلبرت وفريديك سانغر تقنيات لتحديد تسلسل DNA.
• 1983 – اخترع كاري موليس تطبيق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR).
  يربط جيمس غوسيلا ونانسي ويكسلر أول جين مرتبط بمرض بكروموسوم بشري على المستوى الجزيئي.
• 1986 – اخترع ليروي هود جهازًا آليًا لتحديد تسلسل DNA.
• 1990 – يطلق NIH ووزارة الطاقة مشروع الجينوم البشري (İGP).
• 1994 – تحققت أهداف İGP لرسم خريطة الوراثة البشرية. 
• 1995 – تحققت أهداف İGP لرسم خريطة الوراثة البشرية.
• 1996 – يبدأ İGP اختبار استراتيجيات لتحديد تسلسل الجينوم البشري على نطاق واسع.
• 1997 – فيما سيُسمى «مبادئ برمودا»، أقر باحثو İGP النشر السريع والعلني لبيانات تسلسل الجينوم دون قيود على الاستخدام.
• 2001 – ينشر الائتلاف الدولي لـ İGP المسودة الأولى لتسلسل الجينوم البشري؛ وتنشر مجموعة جاي كريغ فينتر في جمعية سيليرا للجينوم نسخة أخرى من التسلسل.
• 2002 – يُطلق مشروع HapMap الدولي لجمع بيانات عن الاختلافات الجينية البشرية يمكن استخدامها لتسريع تحديد الجينات المرتبطة بالأمراض الشائعة.
• 2003 – يكتمل İGP قبل الموعد المقرر بعامين بإنتاج تسلسل مرجعي للجينوم البشري.
• 2006 – يطلق NIH أطلس جينوم السرطان (TCGA) لتوصيف عينات تغطي 33 نوعًا من السرطان، وعددها أكثر من 20,000 عينة، على المستوى الجزيئي.
• 2008 – يُسن قانون عدم التمييز بناء على المعلومات الجينية في الولايات المتحدة للحماية من الاستخدام التمييزي للمعلومات الجينية في التأمين الصحي والتوظيف.
• 2009 – في سابقة سريرية، يحدد باحثو ويسكونسن تسلسل جميع جينات صبي عمره 5 سنوات، ويستخدمون البيانات لتحديد مرض جديد بدقة، مما يؤدي إلى علاج منقذ للحياة.
• 2012 – يعقد ائتلاف الوراثة والصحة البشرية في أفريقيا (H3Afrika) اجتماعه الافتتاحي في أديس أبابا بإثيوبيا.
• تُظهر إيمانويلا شاربنتييه وجينيفر دودنا أن CRISPR يستطيع تعديل DNA في المختبر (مما يمنحهما جائزة نوبل للسلام في مجال الكيمياء لعام 2020)؛ وبعد نحو 6 أشهر يثبت فنغ تشانغ وجورج تشيرش بصورة مستقلة تعديل CRISPR في خلايا الثدييات.
• 2018 – ينشر TCGA أطلس عموم السرطانات، وهو مجموعة تحليلات عبر السرطانات قائمة على مجموعة البيانات كاملة.
  يبدأ NIH التسجيل في برنامج البحث «كلنا (All of Us)»، وهو مورد بحثي واسع النطاق يضم أكثر من 1 مليون مشارك سيسهمون ببيانات جينية وصحية وبيئية.
• 2020 – يُعالج أول مريض بمرض فقر الدم المنجلي بنهج خارج الجسم باستخدام CRISPR – Cas9.

ركز الباحثون على التعبير الجيني

تجاوز تركيز الأبحاث الوراثية مؤخرًا تحليل اختلافات DNA، وأصبح دراسة أنماط التعبير الجيني في الخلايا المفردة، وهي خطوة تقودها طرق جديدة لتحديد تسلسل RNA أحادي الخلية وتحليل الكروماتين. وقد وُصفت حتى الآن عشرات ملايين الخلايا في الطريق إلى أطلس خلوي كامل للجسم البشري. ويكشف هذا الجهد مئات أنواع الخلايا الجديدة، ويصف أوجه اختلاف أنواع الخلايا بين المصابين بأمراض متنوعة والأصحاء.

مع انخفاض تكلفة تحديد تسلسل الجينوم الكامل من 3 مليارات دولار أثناء مشروع الجينوم البشري إلى 600 دولار اليوم، تتزايد الجهود لإنشاء بنوك حيوية واسعة النطاق لتسلسل الجينوم الكامل ومعلومات الأنماط الظاهرية من مئات آلاف الأشخاص. ومن الأمثلة البنك الحيوي البريطاني وبرنامج البحث الأمريكي «كلنا (All of Us)» . والهدف النهائي أن تدمج أنظمة الرعاية الصحية المعلومات الجينومية مع السجلات الطبية.

• موضوع ذو صلة: ما هو تحديد تسلسل الإكسوم الكامل وتحليل تسلسل الجينوم؟

ما زال أمامنا طريق طويل

ما زال هناك عمل كثير لفهم الاختلافات الوراثية البشرية والأسس الجينية للأمراض.

رغم الوعد بفهم الفروق في البيولوجيا والصحة من خلال دراسة أشخاص لديهم تواريخ مرضية متنوعة، فإن الباحثين والمشاركين في الأبحاث الجينومية ينحدرون إلى حد كبير من أصول أوروبية. وهذا النقص في التنوع يعيق فهمنا لبيولوجيتنا، ويفاقم التفاوتات الصحية غير المقبولة أصلًا، ويطرح سؤالًا عما إذا كانت درجات الخطر متعددة الجينات والتشخيصات والأدوية الناتجة عن الأبحاث الجينومية ستفيد جميع المجتمعات بالقدر نفسه.

كشفت الدراسات على أشخاص ذوي خلفيات عائلية مختلفة ما يلي:

• الاختلافات الجينومية في خطر الإصابة بالأمراض،
• والاستجابة للأدوية، و
• الدقة التشخيصية للنهج السريرية التي توجهها الأبحاث الجينومية على مستوى المجتمعات، فروقًا

أمثلة

متغير APOL1 الخاص بالأصول الأفريقية الذي يحمي من مرض النوم الأفريقي لكنه يزيد خطر الفشل الكلوي: تشكل هذه المتغيرات نحو %70 من حالات الفشل الكلوي غير السكري لدى ذوي الأصول الأفريقية في الولايات المتحدة.

في SLC16A11، يوجد نمط فرداني خطر للسكري من النوع 2 لدى نحو نصف الأمريكيين الأصليين ويندر لدى ذوي الأصول الأوروبية أو الأفريقية، وهو يفسر من زيادة تواتر السكري من النوع 2 بين الأمريكيين المكسيكيين مقارنة بالأمريكيين الأوروبيين نحو %20.

تُظهر الأبحاث الجينومية أيضًا أن طفرات فقدان وظيفة PCSK9 أشيع لدى ذوي الأصول الأفريقية منها في المجتمعات الأخرى؛ وتقلل هذه الطفرات مستويات الكوليسترول وخطر أمراض القلب.

تتواصل مبادرات عدة مصممة لزيادة مشاركة الباحثين والمشاركين في الدراسات من المجتمعات التي لم تكن ممثلة تمثيلًا كافيًا سابقًا. ففي أفريقيا، مبادرة الوراثة والصحة البشرية طورت، مثلًا، ائتلاف مختبرات لعموم أفريقيا أتاح الوصول إلى التقنيات الجينومية لأكثر من 500 عالم أفريقي؛ وسُجل أكثر من 60.000 مشارك بحثي، وأُنشئت شبكة معلوماتية حيوية وثلاثة مستودعات حيوية إقليمية.

الهدف: تقنيات تعديل الجينات

أصبح تشخيص الأمراض الوراثية أسرع بكثير بفضل تقنية تحديد التسلسل الجينومي. لكن تطوير العلاجات والتحقق منها أصعب. وقد طُورت أدوية موجهة جزيئيًا لبعض الاضطرابات المندلية باستخدام الفهم التفصيلي لعلم الأمراض. جين CFTRبفضل العمل القائم على اكتشافه عام 1989، يمكن مثلًا التوصية بأدوية آمنة وفعالة موجهة جزيئيًا لـ %90 من المصابين بالتليف الكيسي. لكن هذا النهج قد يستغرق عقودًا، ولا يمكن توسيعه جيدًا ليشمل آلاف الاضطرابات الجينية التي لا يُعرف سببها الجزيئي الدقيق.

قد تحقق استراتيجية تتيح علاجًا فعالًا يستهدف الجين مباشرة تقدمًا مهمًا. وبعد سنوات من التقلبات، بدأت تظهر نجاحات مهمة للعلاج الجيني مثل ضمور العضلات الشوكي والهيموفيليا. وقد تزداد وتيرة هذا البحث بدرجة كبيرة مستقبلًا؛ فالتقنيات الموجهة بدقة لـ تعديل الجينات ، تقنياتها تتيح حاليًا سبلًا جديدة للعلاجات.

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي

جائزة نوبل للكيمياء 2020

خلال أكثر من 8 سنوات مضت، CRISPR – Cas9 (التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة المنتظمة التباعد – البروتين المرتبط بـ CRISPR رقم 9)، ظهرت تقنياته أدوات مرنة ومتاحة لدراسة الجينومات وتعديلها. ويمكن استخدام CRISPR – Cas9، بصورة خاصة بمواضع معينة، لتحفيز إصلاح DNA بإنشاء قطع DNA مستهدفة من أجل تعديل الجينوم . وفي صيغه من الجيل المقبل، يستطيع أيضًا التحكم في نواتج نسخ الجينات، أو تغيير تسلسلات الجينوم بعملية تعديل قواعد نيوكليوتيدية لا تتطلب إصلاح قطع DNA. ومع استمرار نضج هذه التقنيات، سيصبح تعديل الجينومات الخلوية بفعالية ودقة ممكنًا بصورة متزايدة.

تقنية CRISPR، بما قدمته حتى الآن وبقدرتها على تغيير المستقبل، جائزة نوبل للكيمياء 2020عُدّت جديرة بها.

بعد النوكليازات المُصممة مباشرة، تأتي أدوات CRISPR – Cas9 فتسرّع وتيرة الأبحاث الجينومية بإتاحة تعديل أو تعطيل كل جين تقريبًا بكفاءة مرتفعة جدًا في الخلايا أو الكائنات النموذجية. وتتواصل تجارب سريرية متعددة قائمة على CRISPR – Cas9، أو يُتوقع أن تبدأ قريبًا. ورغم أن الخلايا المصممة باستخدام Cas9 لم تثبت فعاليتها بعد على نطاق واسع، فقد أظهرت نتائج التجارب المبكرة أنها مستقرة ولا تسبب تفاعلات ضارة حادة لدى البشر. ولم تُحدد السلامة طويلة الأمد بعد. وتركز التطبيقات الحالية إلى حد كبير على اضطرابات الجين الواحد لإجراء التعديلات الجينية خارج الجسم على الخلايا المناسبة، مثل الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم في حالة فقر الدم المنجلي. وتتجه الاكتشافات نحو تطوير أنظمة توصيل تستطيع توجيه أداة التعديل الجيني إلى النسيج المناسب داخل الجسم.

النتيجة

ستواصل تطورات التكنولوجيا الجينومية دفع العلوم الأساسية في اتجاهات قوية قد لا يمكن توقعها كلها. فبينما لم نكن نستطيع قبل 10 سنوات حتى تخيل الوصول الفوري والمجاني إلى كميات كبيرة من البيانات عن الجينومات والترانسكريبتومات وعلامات الكروماتين، سيصبح ذلك ممكنًا خلال 5-10 سنوات مقبلة، وستتوفر هذه البيانات تدريجيًا للخلايا المفردة. وسيحتاج جميع علماء الأحياء والوراثة والمعلوماتية الحيوية إلى الاستعداد لمجموعات البيانات هذه. وستتيح البيانات الجينومية بهذا الحجم فرصًا للفهم البيولوجي تتطلب تحليلات حسابية شديدة التعقيد.