أين نقف اليوم في العلاج غير الجراحي لآفات ما قبل السرطان المرتبطة بـHPV؟
المعيار الحالي في CIN2/3 وVIN وVAIN وAIN إزالة الآفة جسديًا، عبر LEEP أو الاستئصال المخروطي أو الجراحي، أو إتلافها بالتبريد أو الليزر أو التخثير بالأشعة تحت الحمراء في AIN. هذه الطرق فعالة، لكنها ليست بلا ثمن:
- تكرار الاستئصال المخروطيقد يزيد خطر الولادة المبكرة وقصور عنق الرحم، خصوصًا لدى الشابات المخططات للحمل.
- لدى إيجابيي HIV والمثبطين مناعيًا بعد زرع الأعضاء، يرتفع نكس AIN/VIN وتضعف الاستجابة للعلاج الإتلافي.
- في المناطق قليلة الموارد ومحدودة بنية تنظير عنق الرحم وLEEP، ومنها بعض البلدان الأشد انتشارًا لـHPV، يمثل الوصول للجراحة مشكلة بحد ذاته.
لا تعتمد FDA ولا EMA ولا أي جهة تنظيمية كبرى دواءً جهازيًا أو موضعيًا لإرجاع آفات HPV السابقة للسرطان. إيميكويمود معتمد للثآليل التناسلية لكن دون استطباب رسمي لـCIN/VIN/AIN، واستخدامه خارج النشرة (off-label). ولا يمكن الحصول على أي مرشح أدناه بوصفة الآن، بل ضمن دراسة سريرية فقط.
المذكور هنا ليس لقاحًا وقائيًا (بروفیلاكتيكيًا)؛ بل لقاحات تُعطى عندما يُصاب الشخص بـHPV وتتكون الآفة، أي بعد ذلك ، وتهدف هذه اللقاحات «العلاجية» إلى تحريك الجهاز المناعي ضد HPV16/18 وبروتيناته E6/E7. والهدف إرجاع الآفة دون حاجة إلى الجراحة.
| المرشح | المطور | النوع | المرحلة / الحالة |
|---|---|---|---|
| VGX-3100 | Inovio / ApolloBio (الصين) | لقاح DNA (تثقيب كهربائي) | المرحلة 3 — إيجابية في الصين، أُوقف في الولايات المتحدة |
| Vvax001 | المركز الطبي لجامعة Groningen (هولندا) | لقاح ببتيدي بناقل فيروسي (فيروس Semliki Forest) | اكتملت المرحلة 2 (n=18)، ويُخطط للمرحلة 3 |
| GX-188E | Genexine (كوريا الجنوبية) | لقاح DNA | المرحلة 2 دون ضبط، ولا تحديث منذ 2020 |
| RG002 | RinuaGene (الصين) | لقاح mRNA | المرحلة 1، بدأت خصيصًا لـCIN2/3 |
| PDS0101, TG4001, PRGN-2009 | PDS Biotech, Transgene, Precigen | لقاحات ببتيدية أو ذات ناقل فيروسي | تحول التركيز إلى سرطان HPV+ الغازي أو النقيلي |
نُشرت نتائج لقاح Vvax001 في يناير 2025 في Clinical Cancer Research من المرحلة 2؛ والباحثة الرئيسية والمؤلفة الأولى من المركز الطبي الجامعي في Groningen بهولندا هي الدكتورة Refika Yiğit — طبيبة وباحثة من أصل تركي.
لدى 18 مريضة إيجابية HPV16 مصابة بـCIN3، وبفاصل 3 أسابيع أُعطيت 3 جرعات من Vvax001 في دراسة المرحلة 2 هذه:
- %50 (9/18) من المريضات حققن استجابة نسيجية كاملة، أي تراجعت الآفة كليًا
- %94 (17/18) من المريضات تقلص حجم الآفة لديهن
- %63 (10/16) من المريضات زال فيروس HPV16 من أجسامهن
- لم يُرصد نكس خلال وسيط متابعة دون مرض 20 شهرًا، وبحد أقصى 30 شهرًا؛ ولم يُبلغ عن آثار خطيرة
وبكلمات الدكتورة Yiğit نفسها: «إذا تأكدت في دراسة أكبر، فقد تعني نتائجنا أن نصف مريضات CIN3 على الأقل يستطعن تجنب الجراحة وآثارها أو مضاعفاتها المحتملة». الخطوة المقبلة دراسة أكبر مضبوطة من المرحلة 3؛ لم تبدأ بعد، لكن إشارة المرحلة 2 الصغيرة والقوية هذه تُعد من أكثر بيانات المجال وعدًا.
اختُبر VGX-3100 (Inovio) لـCIN2/3 في دراسات REVEAL من المرحلة 3. REVEAL 1 (n=201، عشوائية مضبوطة بالدواء الوهمي) حققت نقطة النهاية الأولية: في مجموعة اللقاح %23,7 لتراجع نسيجي وزوال فيروسي مجتمعين، وفي مجموعة الوهمي %11,3. لكن في REVEAL 2لم يحقق تحليل مجموعة فرعية منتقاة بواسم حيوي الهدف. وفي 2023 قررت Inovio برنامج الولايات المتحدة لأسباب التكلفة والوقت إيقافه .
لكن شريك الترخيص ApolloBioواصل في الصين دراسة المرحلة 3 الخاصة به، في 22 مركزًا، وأعلن النتائج الأولية الإيجابية (topline) في مايو 2026 ؛ تحققت نقطة النهاية المركبة، أي عند الأسبوع 36 التراجع إلى CIN1 أو الطبيعي مع زوال HPV16/18، وكان ملف السلامة إيجابيًا. تستعد ApolloBio لطلب ترخيص بالصين؛ ولم تُنشر بيانات عددية مفصلة بعد.
GX-188E (Genexine): في دراسة المرحلة 2 غير المضبوطة بالوهمي، في CIN3 عند الأسبوع 36، أُبلغ عن %67 (35/52) من التراجع النسيجي، لكن لا ينبغي المبالغة في تفسير الرقم دون مجموعة ضبط؛ ومنذ 2020 لا بيانات جديدة خاصة بـCIN3.
RG002 (RinuaGene، الصين): بمنصة mRNA، صُممت خصيصًا لـCIN2/3 دراسة المرحلة 1 ووافقت عليها جهة الدواء الصينية؛ وهو أحدث مرشحي المجال وأقلهم نضجًا. PDS0101 وTG4001 وPRGN-2009 وغيرها من اللقاحات التي وعدت سابقًا للآفات السابقة للسرطان، حوّلت الشركات تطويرها لأسباب تجارية إلى دراسات جمع في السرطان الغازي أو النقيلي HPV+، بالرأس والعنق وعنق الرحم. ولم يحقق TG4001+أفيلوماب في 2025 نقطة النهاية الأولية في المرض النقيلي.
- بيمبروليزوماب (مثبط نقاط التفتيش): توجد في CIN2/3 دراسة واحدة صغيرة استكشافية من المرحلة 2 (UCLA، NCT04712851)، لم تُنشر نتائجها بعد. والاستخدام المعتمد لنيفولوماب وبيمبروليزوماب في سرطان عنق الرحم المتقدم أو النقيلي فقط.
- العلاج بالخلايا التبني أو TIL، اللمفاويات المتسللة للورم — تُدرس الخلايا T الخاصة بـHPV فقط في السرطان الغازي أو النقيلي HPV+؛ ولم تُختبر في المرض السابق للسرطان إطلاقًا، وهو من أوضح فجوات المجال.
- لم تُجرب ناهضات TLR7/8/9 الجهازية الفموية أو المحقونة لهذا الاستطباب أيضًا؛ ولا يُستخدم ناهض TLR7 إيميكويمود إلا موضعيًا.
باختصار، المرشح المحدد الوحيد البارز تحت عنوان «جهازي»، أرتيسونات، لا يُعطى فمويًا بل بتحاميل مهبلية أو شرجية، أي موضعيًا ؛ وسنتناوله ضمن العلاجات الموضعية أدناه.
| التطبيق | الآفة المستهدفة | مستوى الأدلة |
|---|---|---|
| العلاج الضوئي الديناميكي (PDT) | CIN (قوية)؛ VIN/AIN (ضعيفة) | دراسة عشوائية مضبوطة من المرحلة 3 (n=402) — أقوى الأدلة الموضعية في المجال |
| إيميكويمود | VIN (قوية وإيجابية)؛ وفي CIN مختلطة أو سلبية | عدم دونية بالمرحلة 3 في VIN؛ وأُوقفت دراسة مرحلة في CIN لعدم الجدوى |
| سيدوفوفير | CIN (متوسطة)؛ VIN (متوسطة، دون ضبط) | دراسة عشوائية مضبوطة بالوهمي صغيرة في CIN (n=48) |
| 5-فلورويوراسيل | CIN (متوسطة) | دراستان عشوائيتان مضبوطان صغيرتان إلى متوسطتين |
| أرتيسونات | CIN, VIN | دراسة صغيرة غير مضبوطة لإثبات المفهوم؛ الدراسات العشوائية جارية دون نتائج |
| سينيكاتيكينات (Veregen) | VIN | دراسة عشوائية أولية صغيرة؛ ودراسة التأكيد EPIVIN مستمرة |
| حمض البوريك | — | لا أدلة سريرية |
اختُبر العلاج الضوئي الديناميكي بحمض الهيكسامينوليفولينيك، المعروف أيضًا بـCevira/APL-1702، للآفات الحرشفية عالية الدرجة داخل ظهارة عنق الرحم HSIL/CIN2-3، في دراسة دولية عشوائية، المرحلة 3 APRICITY (n=402) ، وحقق نقطة النهاية الأولية المركبة، التراجع النسيجي إلى الطبيعي أو LSIL مع زوال HPV، بدلالة إحصائية. وهي أكبر وأشد الدراسات العشوائية الموضعية إحكامًا في المجال، وقُدم طلب ترخيص إلى EMA. أما VIN وAIN، فلا تزال أدلة PDT محصورة بسلاسل حالات صغيرة.
أقوى أدلة VIN الموضعية هنا: أظهرت PITVIN من المرحلة 3 لعدم الدونية (n=107) أن إيميكويمود يعطي عند 6 أشهر نسبة استجابة سريرية كاملة مماثلة للجراحة (%80 مقابل %79)؛ وهي أكثر البيانات الموضعية إقناعًا مقارنة بالجراحة.
أما في CIN فالصورة معاكسة: في CIN الناكس أو المستمر، قارنت TOPIC-2 إيميكويمود بـLLETZ الجراحي؛ وكانت نسبة الخلايا الطبيعية عند 6 أشهر معه فقط %33، وفي الجراحة %100 ، ولذلك الدراسة أُوقفت مبكرًا لعدم الجدوى (futility). ويبلغ تحليل تلوي في CIN2/3 الأولي المكتشف لأول مرة عن متوسط تراجع %61، لكن يجب الحذر لتغاير مرتفع وفعالية أقل من الجراحة. وفي AIN الأدلة صغيرة ومختلطة وضعيفة.
سيدوفوفير ، جل مضاد فيروسي موضعي أو مهبلي، أظهر في CIN بدراسة عشوائية صغيرة مضبوطة بالوهمي (n=48) %61 مقابل %20 هدأة كاملة. وفي VIN أظهر نشاطًا مماثلًا لإيميكويمود في RT3VIN دون وهمي. وأثره الجانبي المحدِّد هو التقرح الموضعي.
5-فلورويوراسيل اختُبر كريمُه في CIN مساعدًا للجراحة، فخفض النكس من %47 إلى %28، وعلاجًا أوليًا، بتراجع %93 مقابل %56 في دراسة؛ لكن التهيج الموضعي الشديد يحد الاستخدام. ولا بيانات عشوائية جادة في VIN.
يُعطى أرتيسونات، مشتق الأرتيميسينين، بتحاميل مهبلية أو شرجية. وفي Johns Hopkins، في دراسة غير عشوائية وغير مضبوطة وأولى بشرية بطابع المرحلة 1، من 28 مريضة بـCIN2/3، لدى %68 (19/28) لوحظ تراجع نسيجي؛ وهي إشارة واعدة دون ضبط بالوهمي. وتجري الآن دراسة مزدوجة التعمية مضبوطة بالوهمي من المرحلة 2 بقيادة Cleveland Clinic، وبروتوكول مستقل من المرحلة 2 في كينيا لدى إيجابيات HIV؛ لم تُنشر نتائج أي منهما. وفي VIN إشارة سلامة وفعالية مبكرة لمرهم أرتيسونات الموضعي أيضًا.
لا توصي أي جهة إرشادية كبرى، كـASCCP وWHO وESGO، بأي عامل أعلاه بديلًا رسميًا للجراحة أو الإتلاف في CIN/VIN/VAIN/AIN. وبدأت بيانات PITVIN القوية من المرحلة 3 في VIN تطرح إيميكويمود خيارًا لمرضى منتقين ضمن القرار المشترك، مثل مخاوف الخصوبة أو التجميل؛ لكن حتى ذلك ليس توصية رسمية للخط الأول بعد.
- لا يُستخدم أي مرشح أعلاه سريريًا بتركيا؛ ولم نحدد في هذا البحث مركز دراسة نشطًا فيها. وللوضع الحالي، يمكن في clinicaltrials.govالبحث عن «CIN» أو «HPV therapeutic vaccine».
- المعيار الحالي في تركيا، كما عالميًا، هو LEEP والاستئصال المخروطي والتبريد والإتلاف بالليزر.
- لمراحل CIN وخيارات المتابعة والعلاج، يمكنكم قراءة ما CIN1 وCIN2 وCIN3؟ في مقالنا، ولمناقشة الاستخدام العلاجي للقاح HPV، مقالنا هذا أيضًا.
إذا شُخصتم اليوم بـCIN2/3 أو VIN أو VAIN أو AIN، يظل العلاج القياسي بالاستئصال أو الإتلاف خيارًا فعالًا وآمنًا وقائمًا على الأدلة؛ ولم ينضج أي مرشح أعلاه بما يبرر تأجيله أو رفضه. وإذا لديكم وضع خاص، كمخاوف الحفاظ على الخصوبة أو آفة ناكسة أو استجابة ضعيفة، يمكنكم مناقشة الأهلية لدراسة سريرية نشطة مع اختصاصي الأورام النسائية.
تؤثر آفات HPV السابقة للسرطان في ملايين النساء وإيجابيي HIV والمثبطين مناعيًا عالميًا؛ وللجراحة والإتلاف قيود حقيقية في الخصوبة والنكس. وقد يسد بديل دوائي مكافئ للجراحة فجوة كبيرة، خصوصًا في مناطق قليلة الموارد.
بدأ إنتاج أدلة عشوائية حقيقية من المرحلة 3، مثل APRICITY-PDT وVGX-3100 بالصين من المرحلة 3 وPITVIN لإيميكويمود في VIN؛ تتنوع منصات اللقاحات العلاجية بين DNA والببتيد والناقل الفيروسي وmRNA؛ وأعطت إشارة Vvax001 الصغيرة واللافتة في المرحلة 2 زخمًا جديدًا للمجال.
خط تطوير الأدوية الجهازية التقليدية، الفموية أو الوريدية، شبه فارغ؛ ولم يُختبر العلاج التبني بالخلايا في المرض السابق للسرطان. تحول مرشحون كثيرون، PDS0101 وTG4001 وPRGN-2009، للسرطان الغازي تجاريًا. الأدلة أضعف عمومًا خارج CIN، في VAIN وAIN. والبدائل «الطبيعية» غير المثبتة، كحمض البوريك، معرضة للخلط بالعلاج الحقيقي.
لا شيء حاليًا؛ يظل العلاج الجراحي أو الإتلافي الخيار الوحيد القائم على الأدلة. خلال 2-4 سنوات، يبدو ممكنًا حصول مرشح واحد على الأقل، مثل PDT بأوروبا أو VGX-3100 بالصين، على أول موافقة إقليمية؛ ويُتوقع زمن أطول للموافقة الأمريكية أو العالمية.
هل ستُؤكد إشارة Vvax001 الصغيرة من المرحلة 2 في مرحلة 3 كبيرة مضبوطة؟ ومتى تُنشر نتائج أرتيسونات المضبوطة بالوهمي؟ وما الآلية البيولوجية التي تفسر فرق نتيجة TOPIC-2 السلبية لإيميكويمود في CIN عن PITVIN الإيجابية في VIN؟ وهل سيدخل العلاج الجهازي أو التبني بالخلايا هذا المجال أصلًا؟
- Yigit R وزملاؤه. Vvax001، لقاح علاجي لمريضات التنشؤ عالي الدرجة داخل ظهارة عنق الرحم إيجابي HPV16: تجربة المرحلة II. Clin Cancer Res. 2025. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2570.
- Trimble CL وزملاؤه. سلامة وفعالية ومناعية VGX-3100، لقاح DNA اصطناعي علاجي يستهدف HPV16/18 (REVEAL 1). Lancet. 2015؛ النتائج الأولية لـApolloBio من المرحلة 3، PR Newswire، مايو 2026.
- Kemp TJ وزملاؤه. تجربة المرحلة II للقاح DNA GX-188E، CIN3. Clin Cancer Res. 2020.
- van Seters M وزملاؤه. علاج التنشؤ داخل ظهارة الفرج بإيميكويمود الموضعي. N Engl J Med. 2008؛ تجربة PITVIN، Lancet. 2022.
- تجربة TOPIC-2، إيميكويمود مقابل LLETZ لـCIN المتبقي أو الناكس. BJOG. 2025.
- van Pachterbeke C وزملاؤه. علاج CIN2/3 موضعيًا بسيدوفوفير. Gynecol Oncol. 2009.
- Deng W, Trimble CL وزملاؤهم. تجربة أولى بشرية لإثبات مفهوم أرتيسونات داخل المهبل لـCIN2/3. Gynecol Oncol. 2019.
- تجربة APRICITY من المرحلة 3، العلاج الضوئي الديناميكي بالهيكسامينوليفولينات لـHSIL عنق الرحم؛ البروتوكول والنتائج الأولية، 2025-2026.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.