HPV'ye Bağlı Kanser Öncesi Lezyonların Ameliyatsız Tedavisinde Bugün Neredeyiz?
CIN2/3, VIN, VAIN ve AIN'de bugünün standardı; lezyonu fiziksel olarak çıkarmak (LEEP/konizasyon, cerrahi eksizyon) veya yok etmek (kriyoterapi, lazer ablasyon, AIN'de infrared koagülasyon). Bu yöntemler etkili, ama bedelsiz değil:
- Tekrarlayan konizasyon, özellikle genç ve gebelik planlayan kadınlarda, erken doğum ve serviks yetmezliği riskini artırabiliyor.
- HIV pozitif hastalarda ve organ nakli sonrası bağışıklığı baskılanmış kişilerde AIN/VIN nüks oranı yüksek; ablatif tedaviye yanıt daha zayıf.
- Düşük kaynaklı, kolposkopi/LEEP altyapısı sınırlı bölgelerde (HPV'nin en yoğun olduğu bazı ülkeler dahil) cerrahi erişim kendisi bir sorun.
Ne FDA, ne EMA, ne başka büyük bir düzenleyici kurum, HPV premalign lezyonlarını gerilettiği için onaylanmış bir ilaç (sistemik veya topikal) tanımıyor. İmiquimod genital siğillerde onaylı ama CIN/VIN/AIN'de resmi endikasyonu yok (kullanımı "off-label"). Aşağıdaki adayların hiçbiri şu an bir reçeteyle elde edilemiyor — sadece klinik çalışma kapsamında erişilebiliyor.
Burada bahsedilenler koruyucu (profilaktik) aşı değil — bunlar, kişi HPV ile enfekte olduktan ve lezyon oluştuktan sonra verilen, bağışıklık sistemini HPV16/18'in E6/E7 proteinlerine karşı harekete geçirmeyi hedefleyen "terapötik" aşılar. Amaç, lezyonu cerrahiye gerek kalmadan geriletmek.
| Aday | Geliştirici | Tür | Faz / durum |
|---|---|---|---|
| VGX-3100 | Inovio / ApolloBio (Çin) | DNA aşısı (elektroporasyon) | Faz 3 — Çin'de pozitif, ABD'de durduruldu |
| Vvax001 | Groningen Üniv. Tıp Merkezi (Hollanda) | Viral vektör (Semliki Forest virüsü) peptit aşısı | Faz 2 tamamlandı (n=18), faz 3 planlanıyor |
| GX-188E | Genexine (Güney Kore) | DNA aşısı | Faz 2 (kontrolsüz), 2020'den beri güncelleme yok |
| RG002 | RinuaGene (Çin) | mRNA aşısı | Faz 1, CIN2/3'e özel olarak başladı |
| PDS0101, TG4001, PRGN-2009 | PDS Biotech, Transgene, Precigen | Peptit/viral vektör aşıları | Odak invaziv/metastatik HPV+ kansere kaydı |
Vvax001 aşısının Ocak 2025'te Clinical Cancer Research dergisinde yayımlanan faz 2 sonuçlarının başaraştırmacısı ve ilk yazarı, Groningen Üniversite Tıp Merkezi'nden (Hollanda) Dr. Refika Yiğit — Türk kökenli bir hekim/araştırmacı.
18 HPV16-pozitif CIN3 hastasına 3 hafta arayla 3 doz Vvax001 uygulanan bu faz 2 çalışmada:
- %50 (9/18) hastada tam histopatolojik yanıt (lezyon tamamen geriledi)
- %94 (17/18) hastada lezyon boyutunda küçülme
- %63 (10/16) hastada HPV16 virüsünün vücuttan temizlenmesi
- Medyan 20 ay (en uzun 30 ay) hastalıksız takipte nüks görülmedi; ciddi yan etki bildirilmedi
Dr. Yiğit'in kendi ifadesiyle: "Daha büyük bir çalışmada doğrulanırsa, sonuçlarımız CIN3 hastalarının en az yarısının cerrahiyi ve onun olası yan etkilerini/komplikasyonlarını atlayabileceği anlamına gelebilir." Sonraki adım, daha büyük ve kontrollü bir faz 3 çalışması — henüz başlamadı, ama bu küçük ama güçlü faz 2 sinyali, alanın en umut verici verilerinden biri kabul ediliyor.
VGX-3100 (Inovio), CIN2/3 için faz 3 REVEAL çalışmalarında test edildi. REVEAL 1 (n=201, randomize, plasebo kontrollü) birincil sonlanım noktasını karşıladı: aşı grubunda %23,7 kombine histolojik gerileme + viral temizlenme, plasebo grubunda %11,3. Ancak REVEAL 2'de biyobelirteçle seçilmiş bir alt grup analizi hedefi tutturamadı. Inovio, 2023'te ABD'deki programı maliyet/süre gerekçesiyle durdurma kararı aldı.
Ancak lisans ortağı ApolloBio, Çin'de kendi faz 3 çalışmasını (22 merkez) sürdürdü ve Mayıs 2026'da pozitif ilk (topline) sonuçları açıkladı — birincil kombine sonlanım noktası (36. haftada CIN1/normale gerileme + HPV16/18 temizlenmesi) karşılandı, güvenlik profili olumlu. ApolloBio, Çin'de ruhsat başvurusu hazırlığında; ayrıntılı sayısal veri henüz yayımlanmadı.
GX-188E (Genexine): kontrolsüz (plasebosuz) faz 2 çalışmada CIN3'te 36. haftada %67 (35/52) histolojik gerileme bildirildi, ama kontrol grubu olmadığı için bu rakam abartılı yorumlanmamalı; 2020'den beri CIN3'e özel yeni veri yok.
RG002 (RinuaGene, Çin): mRNA platformuyla geliştirilen, CIN2/3'e özel olarak tasarlanmış faz 1 çalışması Çin ilaç otoritesince onaylandı — alanın en yeni ve en az olgunlaşmış adayı. PDS0101, TG4001 ve PRGN-2009 gibi bir dönem premalign lezyonlar için de umut vaat eden diğer aşı adayları ise, şirketlerin ticari önceliği nedeniyle geliştirmelerini invaziv/metastatik HPV+ kanser (baş-boyun, serviks) kombinasyon çalışmalarına kaydırdı — TG4001+avelumab kombinasyonu 2025'te metastatik hastalıkta birincil sonlanım noktasını tutturamadı.
- Pembrolizumab (kontrol noktası inhibitörü) — CIN2/3'te tek bir küçük, sinyal arayan faz 2 çalışması var (UCLA, NCT04712851); sonuçları henüz yayımlanmadı. Nivolumab/pembrolizumab'ın onaylı kullanımı yalnızca ileri/metastatik serviks kanserinde.
- Adoptif hücre tedavisi / TIL (tümör infiltre eden lenfosit) tedavisi — HPV'ye özgü T hücre tedavileri yalnızca invaziv/metastatik HPV+ kanserlerde çalışılıyor; premalign hastalıkta hiç test edilmemiş — bu, alanın en belirgin boşluklarından biri.
- Sistemik (ağızdan/enjeksiyonla verilen) TLR7/8/9 agonistleri de bu endikasyon için hiç denenmemiş; TLR7 agonisti imiquimod sadece topikal formda kullanılıyor.
Kısacası, "sistemik" başlığı altında öne çıkan tek somut aday — artesunat — aslında ağızdan değil, vajinal/anal fitil şeklinde lokal uygulanıyor; aşağıda topikal başlığı altında ele alıyoruz.
| Uygulama | Hedef lezyon | Kanıt düzeyi |
|---|---|---|
| Fotodinamik terapi (PDT) | CIN (güçlü); VIN/AIN (zayıf) | Faz 3 RKÇ (n=402) — alanın en güçlü topikal kanıtı |
| İmiquimod | VIN (güçlü, olumlu); CIN'de karışık/olumsuz | VIN'de faz 3 non-inferiority; CIN'de bir faz çalışması futility nedeniyle durduruldu |
| Cidofovir | CIN (orta); VIN (orta, kontrolsüz) | CIN'de küçük ama plasebo kontrollü RKÇ (n=48) |
| 5-Florourasil | CIN (orta) | İki küçük-orta ölçekli RKÇ |
| Artesunat | CIN, VIN | Küçük, kontrolsüz kanıt-niteliği çalışması; RKÇ'ler sürüyor, sonuç yok |
| Sinekatekinler (Veregen) | VIN | Küçük pilot RKÇ; doğrulayıcı çalışma (EPIVIN) sürüyor |
| Borik asit | — | Hiçbir klinik kanıt yok |
Hexaminolevulinik asit ile yapılan fotodinamik terapi ("Cevira"/APL-1702 olarak da anılıyor), servikal yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlarda (HSIL/CIN2-3) uluslararası, randomize, faz 3 APRICITY çalışmasında (n=402) test edildi ve kombine birincil sonlanım noktasını (normale/LSIL'e histolojik gerileme + HPV temizlenmesi) istatistiksel olarak anlamlı şekilde karşıladı. Bu, tüm alandaki en büyük ve en sıkı tasarlanmış topikal randomize çalışma; EMA'ya ruhsat başvurusu yapıldı. VIN ve AIN'de ise PDT kanıtı hâlâ küçük vaka serileriyle sınırlı.
VIN'de en güçlü topikal kanıt burada: PITVIN faz 3 non-inferiority çalışması (n=107), imiquimod'un cerrahiyle karşılaştırıldığında 6 ayda benzer tam klinik yanıt oranı verdiğini gösterdi (%80'e karşı %79) — bu, cerrahiye kıyasla en ikna edici topikal veri.
CIN'de ise tablo tam tersi: nüks/kalıcı CIN'de imiquimod'u LLETZ (cerrahi) ile karşılaştıran TOPIC-2 çalışması, 6 ayda normal sitoloji oranının imiquimod'da yalnızca %33, cerrahide %100 olması nedeniyle erken durduruldu (futility). Bir meta-analiz, birincil (ilk kez saptanan) CIN2/3'te ortalama %61 gerileme bildiriyor, ama yüksek heterojenlik ve cerrahiye kıyasla düşük etkinlik nedeniyle temkinli yorumlanmalı. AIN'de kanıt küçük, karışık ve zayıf.
Cidofovir (topikal/intravajinal antiviral jel), CIN'de küçük ama plasebo kontrollü bir randomize çalışmada (n=48) %61'e karşı %20 tam remisyon gösterdi. VIN'de imiquimod'a karşı test edildiği RT3VIN çalışmasında (plasebosuz) benzer aktivite gösterdi. Sınırlayıcı yan etkisi, lokal ülserasyon.
5-florourasil kremi, CIN'de hem cerrahiye ek (adjuvan, nüksü %47'den %28'e düşürdü) hem birincil tedavi olarak (bir çalışmada %93'e karşı %56 gerileme) test edildi; ama şiddetli lokal tahriş kullanımı sınırlıyor. VIN'de ciddi bir randomize veri yok.
Artemisinin türevi artesunat, vajinal/anal fitil şeklinde uygulanıyor. Johns Hopkins'te yapılan, randomize olmayan, kontrolsüz ilk-insan (faz 1 niteliğinde) çalışmada 28 CIN2/3 hastasının %68'inde (19/28) histolojik gerileme görüldü — umut verici ama plasebo kontrolsüz bir sinyal. Şu an Cleveland Clinic öncülüğünde çift-kör, plasebo kontrollü bir faz 2 çalışma ve Kenya'da HIV pozitif kadınlarda ayrı bir faz 2 protokolü sürüyor; ikisinin de sonuçları henüz yayımlanmadı. VIN'de topikal artesunat merhemiyle de erken güvenlik/etkinlik sinyali var.
ASCCP, WHO ve ESGO gibi büyük kılavuz kuruluşlarının hiçbiri, yukarıdaki ajanlardan hiçbirini CIN/VIN/VAIN/AIN için cerrahi/ablatif tedaviye resmi bir alternatif olarak önermiyor. PITVIN'in VIN'deki güçlü faz 3 verisi, imiquimod'u seçilmiş hastalarda (örn. fertilite/kozmetik kaygısı olanlarda) paylaşılan karar alma çerçevesinde bir seçenek olarak gündeme getirmeye başladı — ama bu bile henüz birinci basamak resmi öneri değil.
- Yukarıdaki adayların hiçbiri Türkiye'de klinik kullanımda değil; bu araştırmada Türkiye'de aktif bir çalışma merkezi tespit edemedik — güncel durum için clinicaltrials.gov'da "CIN" veya "HPV therapeutic vaccine" araması yapılabilir.
- Türkiye'de bugünkü standart, dünyadaki gibi LEEP/konizasyon, kriyoterapi ve lazer ablasyon.
- CIN evrelerini ve izlem/tedavi seçeneklerini CIN1, CIN2 ve CIN3 nedir? yazımızdan; HPV aşısının tedavi amaçlı kullanımı tartışmasını da bu yazımızdan inceleyebilirsiniz.
Bugün CIN2/3, VIN, VAIN veya AIN tanısı aldıysanız, standart tedavi (eksizyon/ablasyon) hâlâ kanıta dayalı, etkili ve güvenli seçenek — yukarıdaki adaylardan hiçbiri bu tedaviyi ertelemenizi veya reddetmenizi gerektirecek kadar olgunlaşmadı. Fertilite koruma kaygısı, tekrarlayan lezyon veya standart tedaviye zayıf yanıt gibi özel bir durumunuz varsa, aktif bir klinik çalışmaya uygun olup olmadığınızı jinekolojik onkoloğunuzla konuşabilirsiniz.
HPV premalign lezyonları dünya çapında milyonlarca kadını ve HIV pozitif/immünsüprese hastaları etkiliyor; mevcut cerrahi/ablatif tedavilerin fertilite ve nüks açısından gerçek sınırlılıkları var. Cerrahiye eşdeğer etkinlikte, ilaç temelli bir alternatif, özellikle düşük kaynaklı bölgelerde büyük bir boşluğu doldurabilir.
Alanda gerçek, randomize faz 3 düzeyinde kanıt üretilmeye başlandı (APRICITY-PDT, VGX-3100 Çin faz 3, PITVIN-imiquimod/VIN); terapötik aşı platformları (DNA, peptit-viral vektör, mRNA) çeşitleniyor; Vvax001'in küçük ama çarpıcı faz 2 sinyali alana yeni bir ivme kazandırdı.
Klasik sistemik (ağızdan/damardan) ilaç pipeline'ı neredeyse boş; adoptif hücre tedavisi premalign hastalıkta hiç test edilmedi. Birçok aday (PDS0101, TG4001, PRGN-2009) ticari nedenlerle invaziv kansere kaydı. CIN dışı lezyonlarda (VAIN, AIN) kanıt genel olarak daha zayıf. Borik asit gibi kanıtsız "doğal" alternatifler, gerçek tedaviyle karıştırılma riski taşıyor.
Şu an hiçbir şey — standart cerrahi/ablatif tedavi, kanıta dayalı tek seçenek olmaya devam ediyor. 2-4 yıl içinde, PDT (Avrupa'da) veya VGX-3100 (Çin'de) gibi adaylardan en az birinin ilk bölgesel onayı alması olası görünüyor; ABD/global onay için daha uzun bir zaman çizelgesi bekleniyor.
Vvax001'in küçük faz 2 sinyali büyük, kontrollü bir faz 3'te doğrulanacak mı? Artesunat'ın plasebo kontrollü sonuçları ne zaman yayımlanacak? İmiquimod'un CIN'deki olumsuz TOPIC-2 sonucu ile VIN'deki olumlu PITVIN sonucu arasındaki fark hangi biyolojik mekanizmayla açıklanıyor? Sistemik/adoptif hücre tedavisi bu alana hiç girecek mi?
- Yigit R, et al. Vvax001, a Therapeutic Vaccine, for Patients with HPV16-Positive High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2025. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2570.
- Trimble CL, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting HPV16/18 (REVEAL 1). Lancet. 2015; ApolloBio Phase 3 topline, PR Newswire, May 2026.
- Kemp TJ, et al. GX-188E DNA vaccine phase II trial, CIN3. Clin Cancer Res. 2020.
- van Seters M, et al. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008; PITVIN trial, Lancet. 2022.
- TOPIC-2 trial, imiquimod vs LLETZ for residual/recurrent CIN. BJOG. 2025.
- van Pachterbeke C, et al. Topical treatment of CIN2/3 with cidofovir. Gynecol Oncol. 2009.
- Deng W, Trimble CL, et al. First-in-human proof-of-concept trial of intravaginal artesunate for CIN2/3. Gynecol Oncol. 2019.
- APRICITY Phase 3 trial, hexaminolevulinate photodynamic therapy for cervical HSIL — trial protocol and topline results, 2025-2026.
