Malign melanom veya kötü huylu melanom nedir?

Malign melanom, melanosit olarak bilinen cildin yüzey tabakasında (epidermiste) bulunan pigment üreten hücrelerden gelişen cilt kanseri türüdür. Melanomlar tipik olarak ciltte meydana gelir ancak nadiren ağızda, bağırsaklarda (mukozal melanom) veya gözde (uveal melanom) meydana gelebilir.

Melanom nasıl başlar?

Melanom, cildinize renk veren melanin üreten hücrelerde (melanositler) bir şeyler ters gittiğinde ortaya çıkar. Normalde, cilt dokusunu oluşturan hücreler kontrollü ve düzenli bir şekilde yenilenir ve çoğalır. Sağlıklı yeni hücreler, tahribata uğramış eski hücreleri cildinizin yüzeyine doğru iter, burada ölürler ve sonunda düşerler. Alttan gelen yenilenmiş hücreler cildimizi onarır. Cildin ultraviole gibi karsinojene (güneş ışığına) yoğun maruziyeti sonrası melanositlerde ortaya çıkan genetik hasar ve biriken mutasyonlar kanserleşme sürecini başlatabilir. Kanserleşen melanom hücreleri önce radyal (yatay) zaman içinde de vertikal (dikey) yayılma özelliği gösterirler. Dikey yayılmaya geçtiği dönem metastaz, yani lenf bezlerine ve diğer organlara yayılma süreci olarak kabul edilir.

Bilinen kaç tür melanom vardır?

4 ana cilt melanomu türü vardır:

Yüzeysel yayılan melanom

Tüm melanomların yaklaşık %70'ini oluşturan en yaygın histolojik alt tiptir. Yüzeysel yayılan melanomların yüzde 60'ından fazlası ince, yüksek derecede iyileştirilebilir, kalınlığı 1 mm olan tümörler olarak teşhis edilir. Tüm melanomların yaklaşık üçte ikisi, ilişkili bir nevüs (ben) olmaksızın doğrudan (de novo) ortaya çıkar. Ancak yüzeysel yayılan melanom, önceden var olan bir nevüs ile ilişkili olması en muhtemel alt tiptir.

Nodüler melanom

Tüm melanomların yüzde 15 ila 30'unu oluşturan ikinci en yaygın tiptir. Koyu pigmentli, saplı veya polipoid papüller veya nodüller yapılar olarak saptanır. Sıklıkla tek tip renk veya amelanotik/pembe renk tonu, simetrik sınırlar ve nispeten küçük bir çapta olup bu durum erken teşhisi güçleştirir.

Lentigo malign melanomu

En sık yaşlı bireylerde cildin kronik olarak güneşten zarar görmüş bölgelerinde ortaya çıkar ve ten rengi veya kahverengi bir makül olarak başlar.

Akral lentijinöz melanom

Tüm melanomların %5'inden azını oluşturur. Siyahi bireylerde en yaygın melanom alt türüdür. En sık ayak parmakları, tırnak plağının altında ortaya çıkar. Akral lentijinöz melanomlar ilk olarak koyu kahverengiden siyaha, düzensiz pigmentli maküller veya yamalar, kabarık alanlar, ülserasyon, kanama ve/veya daha büyük çaplı lezyonlar şeklinde ortaya çıkabilir. Bazen akral melanom, siğiller, nasırlar, ayak mantarı, iyileşmeyen ayak yaraları veya batık ayak tırnakları gibi iyi huylu hastalıkları taklit eden amelanotik veya hipomelanotik lezyonlar olarak ortaya çıkabilir.

Melanomun en agresif türü nedir?

Cilt melanomlarının en agressif türü nodüler melanomdur. Tipik olarak koyu renkli bir yumru olarak görünür. Genellikle siyah renkte olmakla birlikte renksiz cilt tonları dahil diğer renklerde de görülebilir.

Kimler daha fazla melanom riski taşır?

Açık tenli, sarı veya kızıl saçlı, mavi gözlü ve çilli kişilerde melanom gelişme riski daha yüksektir. Bu risk, cildi bronzlaşmak yerine yanma eğilimi olan kişiler için de daha yüksektir. Aile öyküsü önemlidir, melanomlu kişilerin yaklaşık %10'unun aile öyküsü vardır.

  • Cilt kanseri tanısı alan ve tedavi olan bireyler veya aile geçmişinde cilt kanseri olanlar,
  • Ciltlerinde çok sayıda benleri olanlar,
  • Ultaviole ışınlarından kolayca zarar görebilecek açık renkli tene sahip olanlar,
  • Kötü güneş yanığı öyküsü olanlar, cilt koruyucu kremler kullanmaksızın güneş altında uzun süre zaman geçiren çalışan bireyler.

Melanom ne kadar ciddidir?

Melanom, melanositler olarak bilinen hücrelerden başlayan, cilt kanserleri içinde en agresif olan türdür. Melanom, nadir görülen kanser türlerinden biri olmakla birlikte, görülme sıklığı hem ülkemizde hem de tüm dünyada son 30 yılda 2 kattan fazla artmıştır. Ülkemiz için hem erkekler hem bayanlarda en sık görülen 10 kanser türü içinde yer almamakla birlikte, Amerika’da erkeklerde 5. en sık, bayanlarda ise 7. en sık görülen kanser türüdür.

Cilt kanserleri melanom ve melanom olmayan cilt kanserleri olmak üzere 2 sınıfta incelenir. Melanomlar tüm cilt kanserlerinin %5 kadarını oluşturur ve cildin diğer kanser türlerinden olan bazal hücreli karsinom (BCC) ve skuamöz hücreli karsinomdan (SCC) daha az oranda görülür. Bununla birlikte, erken aşamada tanı konulup tedavi edilmezse diğer organlara daha hızlı yayılma kabiliyetine sahiptir.  Bu nedenle cilt kanseri türleri içinde melanom daha tehlikelidir.

Melanoma in situ nedir?

Evre 0 melanom, yani henüz invaziv dediğimiz yayılma özelliği gösterecek düzeyde kanserleşme sürecini tamamlamış, cildin en üst bölümünde, epidermiste bulunan ve derin tabakalara henüz sirayet etmemiş kanser hücrelerinin saptanmasına verilen addır.

Melanoma in situ yaygın mı?

Ülkemiz için tam bir rakam söylemek mümkün değil. ABD’de 2016 için 76.380 yeni invaziv melanom vakası saptanırken 68.480 yeni melanom in situ vakası saptanmıştır.

Melanoma in situ tehlikeli midir?

İn situ melanomlar vücudun diğer bölgelerine yayılmaz veya ölüme neden olmaz. Ancak saptandığında ameliyat sınırlarında kalmayacak şekilde çıkarılmazlar ise zaman içinde cildin daha derin tabakalarına ilerleyerek ileri evrelere geçebilir. Bu durum tehlikeye yol açabilir ve tedavi edilmezse, metastaz yapabilir ve hatta yaşamı tehdit edebilir. Bu evrede yakalanan melanomlarda lezyonun genişçe ameliyat ile alınması yeterlidir ve başarı %100’e yakın (5 yıllık sağkalım %98,4) düzeydedir.

Melanoma in situ tanısında hata yapma oranı nedir?

Yapılan bir çalışmada deneyimli olmayan patoloji merkezlerde in situ melanom tanısı alan hastaların 33’ü yeniden akademik bir merkezde değerlendirildiğinde 11'inde (% 33) invaziv melanom yani evre 0’dan daha ileri bir evrede melanom tespit edilmiştir.

Lentigo maligna ve melanoma in situ arasındaki fark nedir?

Lentigo maligna, melanoma in situnun bir türüdür. Yüz veya vücudun üst kısmı gibi çok fazla güneşe maruz kalan cilt bölgelerinde ortaya çıkan yavaş büyüyen bir lezyondur. Lentigo maligna yavaş büyür ve gelişmesi yıllar alabilir. In situ melanomaya benzer şekilde, lentigo maligna sadece cildin en üst tabakasındadır.

Maling melanom neye benzer?

Çoğunluğu ciltte kahverengi-siyah pigmentli lezyonlar şeklinde görülür. Sıklıkla var olan “ben” olarak bilinen nevüslerden gelişir, bu benlerde şekil değişikliği, kaşıntı, ülserasyonu veya kanama görülebilir. Çoğu melanom hücresi melanin üretir, bu nedenle melanomlar genellikle kahverengi veya siyahtır. Ancak bazı melanomlar melanin yapmaz ve pembe, ten rengi ve hatta beyaz görünebilir.

Ülsere melanom nedir?

Ülserasyon, melanomun üst kısmındaki derinin parçalanmasıdır. Melanomun ülsere olması yani üzerinde bütünlüğü bozan bir yaranın olması hastalığın evresinde artışa neden olur. Ülsere olanlar kanser yayılımı için daha yüksek risklidir. Bu nedenle melanomda ülserasyon tanı anında kayıtlara geçilmesi gereken bir durumdur.

Melanom ilk nereye yayılır?

Melanom bulunduğu bölge dışında ilk yayılım yani metastaz alanı sıklıkla bölgesel lenf bezleridir.  Melanom hücrelerini taşıyan lenfatik sıvı drenaj yolu ile en yakın lenf kanallarına ulaşır. İlk ulaştığı lenf bezi “bekçi lenf bezi” olarak adlandırılır. Lenf bezlerine yayılımı melanomun bulunduğu bölgeye göre değişkenlik gösterir. Kollarda lenf yayılımı koltuk yani aksiller lenf bezlerine olurken, ayak ve bacaklarda kasık bölgesi yani inguinal lenf bezlerine yayılım olur. Gövdede ise yayılım değişkenlik gösterir, koltuk altına veya kasık lenf bezlerine yayılım olabilir. Baş ve boyun bölgesi melanomlarında ise ilk yayılım boyun ve çene altı lenf bezlerinedir. Lenf metastazları sonrası sıklıkla karaciğer, kemik ve akciğer, beyin metastazları yapabilir.

Metastaz yapmış (yayılmış) dördüncü evre melanom hastasında belirtiler nelerdir?

  • Cildinizin altında ele gelen veya cilt üstünde gözle görülebilen sertleşmiş nodüller, yumrular,
  • Şişmiş ağrılı veya ağrısız lenf düğümleri,
  • Halsizlik, iştahsızlık ve kilo kaybı,
  • Nefes almada zorluk, çabuk yorulma veya geçmeyen öksürük,
  • Karında şişlik, karaciğer bölgesinde şişlik ve ağrı (sağ alt kaburgalarınızın altında),
  • Kemik ağrısı veya daha az sıklıkla kırık kemikler.

Pigment taşımayan melanom olur mu?

Pigment taşımayan melanom türü Amelanotik Melanom olarak adlandırılır. "Amelanotik" terimi genellikle sadece kısmen pigment içermeyen lezyonları belirtmek için kullanılırken, tüm ezyonların pigmentlerden yoksun olduğu gerçek amelanotik melanom nadirdir.

Nadir görülen melanom alt tipleri nelerdir?

Amelanotik melanom

Amelanotik melanom, klinik olarak pigmente melanomdan daha az yaygın olmasına rağmen, vakaların yaklaşık yüzde 2 ila 10'unu temsil eder. Klinisyenler için ciddi tanısal zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Lezyonlar pembe veya kırmızı maküller, papüller veya nodüller şeklinde ortaya çıkabilir ve genellikle sınırları düzenlidir. Sıklıkla klinik olarak iyi huylu lezyonlarla karıştırılır ve tanıda önemli gecikmelere ve potansiyel daha kötü prognoza (hastalık gidişatı) neden olabilir.

Spitzoid melanom

Spitz tümörlerine görünüm benzerliğine sahip olması nedeni ile bu isimle anılırlar. Genellikle kırmızı (amelanotik), kahverengi, siyah veya mavi renkte olabilen papüller veya nodüller şeklinde ortaya çıkar.

Dezmoplastik melanom

Yavaş büyüyen bir plak, nodül veya yara iyileşme dokuru (skar) benzeri büyüme olarak ortaya çıkar ve genellikle amelanotiktir ve yaşlı hastaların kronik olarak güneşe maruz kalan bölgelerinde bulunur.

Pigment sentezleyen (hayvan tipi) melanom

Aynı zamanda "melanositoma" olarak da adlandırılır. Mavi-siyah veya mavi, yavaş büyüyen bir nodül olarak en sık ekstremitelerde (kol-bacak) ve daha az yaygın olarak baş-boyun ve gövdede yerleşir. Hayvan tipi melanom, yüksek oranda pozitif sentinel (bekçi) lenf düğümlerine rağmen, agressif bir davranış modeline sahip değillerdir.

Yıllardır melanomunuz var ve bilmiyor olabilir misiniz?

Bu durum sizde saptanan melanomun türüne bağlıdır. Örneğin, nodüler melanom (derine yayılan) agressif bir biyolojiye sahiptir ve birkaç hafta içinde hızla büyürken, radyal (yatay yayılan) bir melanomda büyüme hızı on yıl gibi uzun bir zamana yayılabilir. Bu süre melanomun türü ile ilişkilidir.

Clark Seviyesi ve Breslow Kalınlığı nedir? Melanom tedavisinde yeri nedir?

Anatomik yapılar doğrultusunda melanom hücrelerinin cilt yüzeyinden içeri doğru yayılımı tanımlayan sistem Clark seviyesi olarak tanımlanır ve 1’den 5’e kadar tanımlanır.  Aynı zamanda melanoma hücrelerinin cildin dış yüzünden içeri doğru yayılımını milimetre olarak ölçen sisteme Breslow kalınlık ölçütü olarak adlandırılır. Melanomun ciltte yatay yayılımından ziyade cildin derinliğine yayılımı hastalığın prognozu (gidişatı), yapılacak cerrahinin şeklini belirlemek için oldukça önemlidir. 

Melanom hücrelerinin cildin en üst tabakası olan epidermisten iç tabakalara doğru yayılmasını tanımlayan ölçütler vardır. Örneğin melanom en dış tabaka olan epidermiste sınırlı ise bu yayılım evresi Clark Seviye I olarak tanımlanır. Melanoma hücreleri epidermis içinden papiller dermise yayılmış ise Clark Seviye II olarak tanımlanır.

Clark Seviye 3, 4, 5 melanomu hangi aşamada?

Clark seviye III'te, kanser papiller dermisten papiller ve retiküler dermişe yayılmıştır ancak retiküler dermişi aşmamıştır. Clark seviye IV'te kanser retiküler dermise yayılmış, Clark Seviye V'de ise kanser, deri altı dokuya yayılım göstermiştir.

breslow kalinligi ve clark seviyesi nedir malign melanom patolojik evrelendirme

Breslow kalınlığı ve önemi nedir?

bresloq kalinligi ve sagkalim iliskisi melanom

Melanom evreleri (hastalık yayılım dereceleri) nelerdir?

Evre 0: Kanser hücreleri epidermis (cildin en üst tabakası) ile sınırlıdır ve yayılmamıştır. Bu aşamada kanser genellikle tek başına ameliyatla tedavi edilir. Melanoma in situ olarak da bilinir.

Evre I (oldukça erken evre): Kanser hücreleri cildin derinliklerine doğru büyümüş, ancak lenf düğümlerine veya vücudun diğer organlara yayılmamıştır.

Evre II (erken evre): Kanser hücreleri cildin derinliklerine doğru büyümüştür veya daha yüksek riskli özelliklere sahiptir, ancak lenf düğümlerine veya ötesine yayılmamıştır.

Evre III (bölgesel ileri evre): Kanser hücreleri bölgesel olarak adlandırılan yakındaki lenf düğümlerine yayılmıştır, ancak uzak organlara henüz yayılım yapmamıştır.

Evre IV (ileri evre, metastaz evresi): Evre IV melanom (metastatik melanom olarak da bilinir) kanser hücrelerinin deri ve bölgesel lenf düğümlerinin ötesine, karaciğer, akciğerler veya beyin gibi uzak organlara veya uzaktaki lenf düğümlerine ve bölgelerine yayıldığı anlamına gelir.

Melanom ameliyatla tedavi edilebilir mi? Kimlere ameliyat önerilir?

Melanom erken evrede saptanırsa (evre 0-II veya lokalize aşamalarında) ameliyat edilir. 0, 1 ve 2. evrede tümör alanı 1-2 cm normal doku içerecek şekilde bulunduğu yerden genişçe ameliyatla alınır. 1. ve 2. evrede tümörün genişçe çıkarılması yanı sıra sentinel lenf nodu dediğimiz bekçi lenf bezi örneklemesi yapılarak ameliyat sırasında patolojik değerlendirme ile lenf bezlerine metastaz olup olmadığı saptanır. Ameliyat esnasında bekçi lenf bezine metastaz var ise diğer lenf bezleri de ameliyat sırasında çıkarılır, bekçi lenf bezinde metastaz saptanmazsa ameliyat sonlandırılır.

3. evre melanomun ameliyat ile tedavisi mümkün mü?

Melanomum bu evresinde kanser lenf düğümlerine metastaz yapmıştır. Evre III melanom için olumsuz bir durum yok ise ameliyat ile tümörün olduğu alan genişçe çıkarılır ve ilave olarak lenf bezlerinin bulunduğu bölge ameliyat sırasında açılarak kapsamlı lenf bezi temizliği (lenf nodu diseksiyonu) yapılır. Bu aşamada tümörün biyolojik özelliğine göre hastalığın tekrarlamaması için koruyucu amaçlı (mikroskobik metastazları yok etmek için) tedaviler uygulanır. Bu tedaviler immünoterapileri, hedefe yönelik tedavileri içerir.

Melanom ameliyatı sonrası adjuvan (koruyucu) kemoterapi, immünoterapi veya hedefe yönelik tedavi almamda yarar olur mu?

Melanom ameliyat sonrası tekrarlama riski yüksek olan kanser türlerindendir. Günümüzde kemoterapiler erken evre melanomlarda ameliyat sonrası etkinliği düşük olması nedeni ile koruyucu amaçlı kullanılmaz. Evre III melanom, yani uzak organ metastazı yapmamış ancak lenf nodu veya nodlarına metastaz yapmış ve/veya tümöre yakın alanlarda uydu (satellit) cilt lezyonları oluşmuş hasta grubunu tanımlar. Bu grupta tekrarlama riski 5 yılda %50’nin üzerindedir. İmmünoterapilerden nivolumab (Opdivo), ipilimumab (Yervoy) ve pembrolizumab (Keytruda) adlı ilaçların ameliyattan sonra 1 yıl süresince adjuvan (koruyucu) amaçlı kullanılmaları melanomanın genetik alt türüne bakılmaksızın önemli oranda tekrarlama riskini azaltmaktadır.

Evre I ve IIIA arasında olan hastalara koruyucu bir tedavi verilmeli mi?

Bu hasta gruplarında da nüks (tekrarlama) olasılığı olmakla birlikte günümüzde anlamlı düzeyde yararı gösterilen bir tedavi seçeneği yoktur.

Ameliyat sonrası koruyucu amaçlı alternatif tıp ürünleri yararlı olur mu?

Zerdeçal, yüksek doz C vitamini, kombine vitaminler, propolis gibi arı ürünleri, herhangi bir fitoterapi ürünü veya beslenme değişikliklerinin bu hasta grubunda yararı yoktur.

Dördüncü evre melanomdan kurtulan var mı?  

Uzak metastaz yapmış melanoma, 4. evre melanom veya metastatik melanom denir. İleri evre melanom için 2018 yılı ve daha öncesi için 5 yıllık sağkalım oranı %22'ler düzeyindeyken immünoterapilerde artan tecrübe ve kombine hedefe yönelik tedavilerden elde edilen başarı ile günümüzde bu oran %50’yi aşmıştır. Yani 4. evre melanom hastalarımızın neredeyse yarısından fazlası 5 yıl ve daha uzun süre yaşamaktadır.

Dördüncü evre melanom tanısı aldım. Ne düşünmeliyim?

Dördüncü evre melanom teşhisi alırsanız, kanser cildinizden (kaynaklandığı bölgeden) vücudunuzun diğer bölgelerine yayılmış demektir. Kanserinizin ilerlediğini (metastaz yaptığını) öğrenmek stresli olabilir. Tedavinin mevcut olduğunu unutmayın. Bilimsel araştırmalardaki gelişmeler, 4. evre melanomu tedavi etmek için her zamankinden daha fazla seçenek olduğu ortaya koymaktadır.

Çoklu metastaz yok ise 4. evre melanomda da cerrahi şansı olabilir. Seçilmiş hastalarda radyoterapi tedavi sürecine katkı sağlayabilir. Bunlarla birlikte tedavi alanında en önemli gelişme hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapide olmuştur. Hastalığınızın yayılım şekli, yayılım hızı ve genetik yapısına göre hekiminiz sizin için en doğru tedaviye karar verecektir.

Metastatik (4. evre) melanom hastası için başlangıç tedavisinde en doğru seçenek ne olur?

Tedaviye karar vermeden önce PET-Tomografi yöntemi ile hastalık yaygınlığını ve organ fonksiyon testlerini, hastada eşlik eden hastalıkları kapsamlı bir şekilde değerlendirmeliyiz. PET-Tomografide tümör yükü (metastaz oranı ve tümör volümü) fazla olan ve agressif seyirli olduğunu düşündüğümüz tümörlerde başlangıçta hızla BRAF V600 mutasyonunu görmek isteriz. Bu grup hastada yani agressif seyir izleyeceğini düşündüklerimizde BRAF mutasyonu pozitif saptanırsa ilk tedavi olarak tercihimiz kombine hedefe yönelik tedaviler olur. İmmünoterapilerin etki süresi daha geç olduğu için bu hasta grubunda doğru tercih olmayabilir. Bunun dışındaki hastalarda; tümör yükü fazla olmayan, klinik seyri daha yavaş olan, immünolojik aktif bir hastalığı olmayan hastalarda tedavi seçiminde ilk tercihimiz kombine immünoterapiler olur.

Melanomda BRAF mutasyon pozitifliği ne kadar yaygındır?

Bir BRAF mutasyonu, BRAF genindeki kalıcı bir değişikliktir. Gendeki bu değişiklik, melanomun daha agresif bir şekilde büyümesine izin verebilecek hücre büyümesini düzenleyen bir proteinde değişikliğe yol açabilir. Melanomların yaklaşık yarısı bu mutasyonu taşır ve mutasyona uğramış veya BRAF pozitif olarak adlandırılır.

BRAF mutasyonlarının %97'den fazlası BRAF geninin kodon 600'de bulunur. En yaygın mutasyon (vakaların %90'ına kadar), 1799 (T1799A) nükleotidinde T'nin A'ya dönüşümünün sonucudur ve bu, 600 konumunda glutamik asit (E) için valin (V) ikamesi ile sonuçlanır.

BRAF V600 tümör mutasyonunun pozitif saptanması olumsuz bir haber değildir. Tedavi stratejisinde belirleyici bir unsurdur.

BRAF kansere nasıl neden olur?

Somatik yani kalıtsal olmayan mutasyonlar, BRAF proteininin sürekli aktif olmasına ve büyüme uyarıcı kimyasal sinyallerin yokluğunda bile kanser hücre çekirdeğine büyüme mesajlar iletilmesine neden olur. Aşırı aktif protein, anormal hücrelerin dış sinyaller olmadan büyümesine ve bölünmesine izin vererek kanserleşme sürecine ve kanserleşen hücrelerin büyümesine, çoğalmasına katkıda bulunabilir.

BRAF ne anlama geliyor?

BRAF, B-Raf adlı proteini kodlayan bir insan genidir. Gen aynı zamanda proto-onkogen B-Raf ve v-Raf murin sarkomu viral onkogen homologu B olarak anılırken, protein daha resmi olarak serin/treonin-protein kinaz B-Raf olarak bilinir.

BRAF pozitif melanom daha agresif olabilir mi?

Melanomun agressif seyri çok sayıda faktöre bağlı olabilir. Bununla birlikte BRAF pozitifliği de melanomun agresif seyrine neden olabilecek faktörlerden birisidir. Bu nedenle tedavi kararı öncesi özellikle hızlı büyüyen, yayılan ve çoklu organ metastazı yapan bireylerde tümör dokusunda BRAF testinin görülmesi ve sonuca göre tedavi planı yapılması önemlidir.

Yaban tip (wild type) BRAF ne anlama geliyor?

Bu terim, tümör hücresinde mutasyonu olmayan ve normal olan BRAF genlerini tanımlar. Örneğin, bazı kişilerde BRAF mutasyonlu melanom varken, diğerlerinde vahşi tip BRAF melanomu vardır, yani bilinen bir mutasyon yoktur. Yeni tanı alan bir hastada BRAF mutasyon saptanma oranı yaklaşık %50 düzeyindedir.

BRAF inhibitörleri nasıl çalışır?

Vemurafenib (Zelboraf), Dabrafenib (Tafinlar) ve Encorafenib (Braftovi), melanom hücresinde BRAF proteinini doğrudan hedefleyen ve mutant BRAF ilişkili uyarı yolunu inhibe eden / baskılayan ilaçlardır. Bu ilaçlar, melanomu yayılan veya tamamen ameliyatla çıkarılamayan hastalarda tümörlerin büyümesini durdurmak ve küçültmek amacı ile kullanılır.

BRAF pozitif melanom kalıtsal mıdır?

BRAF mutasyonu olan melanom nadiren kalıtsal olabileceği gibi sıklıkla yaşam boyunca edinilir – ki bu tarz genetik değişimlere somatik / sporadik mutasyon diyoruz. Yaşamın ilerleyen dönemlerinde meydana gelen mutasyonlar genellikle çevreden veya hücre bölünmesi sırasında vücudunuzda meydana gelen bir hatadan kaynaklanır. Bu mutasyonlarda sıklıkla çevresel kanser yapıcı faktörler sorumludur. Kalıtsal BRAF mutasyonları çok nadirdir, ancak ciddi sağlık sorunlarına neden olabilirler.

BRAF inhibitörü ilaçlar nelerdir?
  • Vemurafenib (Zelboraf)
  • Dabrafenib (Tafinlar)
  • Encorafenib (Braftovi)

Melanom hücresinde MEK biyolojik yolu ne yapar?

Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, kanser hücresinin büyümesine, proliferasyonuna (çoğalma) ve hayatta kalmasına neden olan anahtar hücre sinyal ileti yoludur. Melanom hücrelerinde bu yolun istenmeyen aktivasyonu MEK inhibitörleri ile bloke edilir. MEK inhibitörleri ile BRAF inhibitörlerinin birçok kanserde etkinlikleri gösterilmiştir. Melanom hücreleri, BRAF inhibitörleri tek başına kullanıldıklarında kısa sürede direnç geliştirir. Direnci geciktirmek veya önlemek için, MAPK yolunda BRAF'ın aşağı akış sinyallemesini bloke eden MEK inhibitörlerinin BRAF ile kombine kullanılması sinerjistik faydaya neden olur. Kombine kullanım ile direnç mekanizması engellenmiş olur. Eşzamanlı BRAF ve MEK inhibitörlerinin kombine kullanımı tek başına BRAF inhibisyonuna kıyasla tedaviden elde edilen yanıt oranlarını ve hastaların hayatta kalma oranını anlamlı düzeyde artırmıştır.

MEK inhibitörü ilaçlar nelerdir?
  • Trametinib (Mekinist)
  • Kobimetinib (Cotellic)
  • Binimetinib (Mektovi)

BRAF mutant melanomda BRAF ve MEK inhibitörü ile kombine kullanımı ile elde edilen tedavi başarısı nedir?

Dabrafenib-Trametinib kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda, ileri evre melanom için 5 yıllık hayatta kalma oranları %34’dür. Tedavi başlangıcında bir kan düzeyi olan Laktat Dehidrogenaz (LDH) düzeyi normal olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranları %43.

BRAF V600 mutant melanomda immünoterapi ve moleküler hedefli tedavi ile kombine tedavi mümkün mü?

BRAF V600 mutant metastatik melanomu olan hastalarda, kontrol noktası inhibitörü immünoterapisinin moleküler hedefli tedavi ile kombinasyonunun denendiği IMspire150 adlı çalışmada; daha önce tedavi görmemiş ileri evre veya nüks-metastatik BRAF V600 mutant melanomu olan yaklaşık 500 hasta çalışmaya dahil edildi. Vemurafenib-Kobimetinib kombinasyonuna Atezolizumab (programlanmış bir ölüm ligand-1 inhibitörü) ilavesi, hastalığın kontrol altına alınma süresini anlamlı düzeyde iyileştirdi (medyan 15 aya karşın 11 ay); iki yıllık genel sağ kalım (OS) oranında ise %7’lik bir iyileşme söz konusuydu (%60'a karşın %53).

Bir diğer çalışmada (COMBI-i) tedaviden objektif yanıt gören hasta oranı %75 gibi ciddi düzeyde bir rakama ulaşırken tam yanıt oranları %33 düzeyinde saptandı.

Metastatik BRAF mutant melanomda üçlü tedavi (immünoterapi ve MEK-BRAF inhibitörleri) FDA onaylı mıdır?

Metastatik BRAF V600 mutant hastalarda 30 Temmu2020’de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) PD-L1 inhibitörü immünoterapi ilacı olan Atezolizumab (Tecentriq) ile MEK inhibitörü Cobimetinib (Cotellic) artı ve selektif BRAF kinaz inhibitörü Vemurafenib (Zelboraf) üçlü kullanımını onayladı.

BRAF mutant metastatik melanom tedavisinde BRAF inhibitörlerinin başlıca yan etkileri nelerdir?

Eklem ağrısı, kuru cilt, cilt döküntüsü, el ayak sendromu (el ve ayak cildinde incelme, kızarma, çatlaklar), saç dökülmesi, halsizlik, ışığa karşı duyarlılık, mide-barsak problemleri, cilt papillomları ve yassı hücreli cilt kanseri (%18).

BRAF mutant metastatik melanom tedavisinde BRAF ve MEK inhibitörlerinin kombine kullanımında başlıca yan etkileri nelerdir?

İsal, ateş, titreme, cilt döküntüleri, halsizlik. Tedavinin özellikle ateş ve titreme gibi yakınmalara bağlı kesilme oranı %7’ler düzeyindedir. Kombine kullanımda cilt kanseri gelişme ihtimali oldukça (%1) düşüktür.

İleri evre melanomda ameliyat sonrası adjuvan (koruyucu) tedavi çalışmalarından elde edilen başarılar ne düzeydedir?

Evre IIIB-C ve IV evrelerindeki hastalara ameliyat sonrası tekrarlama riski yüksek olması nedeni ile adjuvan tedavi verilmeli. Kasım 2020’de uzun dönem takip sonuçları açıklanan Checkmate 238 adlı çalışmada; 900 hasta ameliyat sonrası iki kola ayrılmış ve bir kola immünoterapi ilacı olan nivolumab verilirken diğer kola ipilimumab adlı CTLA-4 inhibitörü olan farklı bir immünoterapi ilacı verilmiş. 4 yıllık hastalık tekrarlamaksızın sağalım nivolumab alan kolada %52 iken kontrol kolunda %41 düzeyinde kalmıştır. Genel sağkalım düzeyi benzer (%78 vs %77) bulunmuştur.

KEYNOTE-054 çalışmasında 1019 hasta iki kola ayrılıp bir kola adjuvan pembrolizumab verilirken diğer kola plasebo uygulanmış. Pembrolizumab 200 mg 21 günde bir toplam 18 doz uygulanmış.

Evre IIIB-C grubunda 3 yıllık hastalık tekrarlamaksızın sağkalım pembrolizumab kolunda %66 iken plasebo yani yalancı tedavi kolunda %47 düzeyinde bulunmuştur.

Evre IIIA grubunda 3 yıllık hastalıksız sağkalım %81’e karşın %66 düzeyinde bulunmuş. BRAF V600 mutasyonu olan grupta ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım %62’ye karşın plasebo kolunda %37 düzeyinde bulunmuştur.

Günümüzde melanom IIIB-C evresinde ameliyat sonrası koruyucu amaçlı immünoterrapi ilaçlarından olan nivolumab veya pembrolizumab standart tedavi olarak 1 yıl süreyle uygulanmalıdır.

BRAF V600 pozitif hasta grubunda COMBI-AD çalışmasında plaseboya karşın adjuvan tedavi koluna dabrafenib ve trametinib verilmiş ve tedavi kolunda hastalıksız sağkalım %52’ye karşın %36 düzeyinde bulunmuştur.

Evre IV oligometastatik (az sayıda sınırlı metastazı olan) hastalarda ameliyat sonrası Temmuz 2020’de yayınlanan IMMUNED adlı faz II çalışmada 170 hastaya nivolumab ve ipilimumab birlikte kullanılmış ve 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranları her iki ilacın kombine kullanıldığı kolda %70 düzeyinde bulunurken nivolumabın tek başına kullanıldığı kolda %42 oranında bulunmuştur. Tedavi başarısının yüksek olmasının yanı sıra kombine kolda grad-3 (ciddi) yan etki de yüksek oranda görülmüştür (%71’e karşın %27).

IMMUNED çalışması sonuçları oldukça umut verici ve pratiği değiştiren bir çalışma olarak bulunmuştur.

Ülkemizde dördüncü evre oligometastatik ve ameliyat olmuş melanom hastalarına koruyucu tedavi olarak kombine immünoterapi ruhsatlı değildir.

Bu alanda yapılan çalışmalar eşliğinde 3B evresi ve sonrası için ameliyat olan hastalarımıza koruyucu tedavi olarak 1 yıl süresince nivolumab standart tedavi olarak önermekteyiz. BRAF V600 mutasyonu olan hastalar için de vemurafenib adlı hedefe yönelik tedaviyi 1 yıl önermekle birlikte, bu hasta grubunda 1 yıl nivolumab adlı immünoterapi önerilebileceği gibi kombine hedefe yönelik tedavi verilerini de hastalarımız ile paylaşmaktayız. 

Evre III ve oligometastatik evre IV hasta gruplarında neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) tedavilerin yararı olur mu?

Ameliyata uygun ancak bölgesel hastalığı fazla, kritik organ uzanımı olan ve tümörde elde edilecek küçülmenin ameliyat başarısını artıracağı düşünülen hasta grubunda ameliyat öncesi immünoterapi veya BRAF V600 mutasyonu olan hastalarda hedefe yönelik tedavilerin yararını gösteren çalışmalar vardır. PRADO ve OpACIN-neo adlı çalışmalar bu tedavi stratejisinin yararını saptamak amacı ile yapılmış çalışmalardır. Sınırlı sayıda hasta gruplarında nivolumab ve ipilimumab adlı ilaçlar denenmiş ve %70-80’ler düzeyinde patolojik yanıtlar elde edilmiştir.

BRAF V600 mutasyonu olan 4. evre bir hastada tedavi seçimleri ve başarı oranları nelerdir?

Tüm melanom hastalarının neredeyse yarısında BRAF V600 geninde mutasyon saptanır. Tüm hastaların %15-20’sinde ise NRAS mutasyonu vardır. Bu hasta grubuna BRAF geni aktivitesini inhibe eden ilaçlar ile MEK yolu inhibisyonu yapan ilaçların kombine kullanılması tedavi başarısını belirgin olarak artırırken cilt yan etkilerinde ise önemli düzeyde azalmaya neden olur.

Yapılan çalışmalarda etkinliği kanıtlanmış üç grup ilaç vardır. Dabrafenib-trametinib, vemurafenib-cobimetinib ve encorafenib-binimetinibdir. 

COMBI-d çalışmasında; Dabrafenib-trametinib ile tedavi edilen hastalarda 3 yıl hastalığın ilerlemesiz sağkalımı %25, ortanca ilerlemesiz sağkalım 11 ay, genel sağkalım ise 25 ay olarak saptanmıştır. Tedaviden elde edilen genel yanıt oranları ise %68, tam yanıt oranı ise %18 düzeyinde bulunmuştur.

coBRIM çalışmasında; Vemurafenib-cobimetinib kombinasyonu test edilmiş ve tekli tedaviye göre oldukça üstün bulunmuştur. Genel yanıt oranı %70, hastalıkta ilerlemesiz sağkalım süresi 12 ay ve genel sağkalım süresi ise 22,3 ay olarak saptanmıştır.

COLUMBUS çalışmasında; Encorafenib-binimetinib kombinasyonu test edilmiş ve ortanca hastalıkta ilerlemesiz sağkalım 14,9 ay bulunurken genel sağklalım 33,6 ay olarak saptanmıştır.

BRAF V600 mutasyonu olan hastalarda hedefli tekli tedavilerin (Vemurafenib veya dabrafenib veya encorafenib) başarıları kombine kola göre belirgin düzeyde düşük, cilt yan etki oranları ile anlamlı düzeyde yüksektir. 

Bu kombinasyonlar ile tedavi edilen hastaların 5. yılında; %20’sinde hastalık kontrol altında iken %34’ünün ise hayatta oldukları saptanmıştır.

Normal kan Laktat Dehidrogenaz (LDH) düzeyi, 3’ün altında metastaz bölgesi ve iyi performans durumu hastalarda iyi prognozu (daha uzun sağkalımı) gösteren belirteçlerdir. Normal LDH düzeyine sahip hastalarda 5 yıllık sağkalım %43 düzeyindedir. Bu saydığımız iyi prognostik özelliklere sahip hastalarda kombine immünoterapi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.  

Kombine hedefe yönelik tedavilere immünoterapinin de eklendiği üçlü kombinasyon tedavileri son yıllarda test edilmiş ve başarılı sonuçları açıklanmıştır.

IMspire 150 çalışmasında atezolizumab adlı immünoterapi ilacı (PD-L1 inhibitörü) vemurafenib-cobimetinib ikilisine ilave edilmiştir. Üçlü tedavi kolunda ortanca hastalık ilerlemesiz sağkalım 15 aya karşın ikili kolda 11 ay, 2 yıllık genel sağkalım %60’a karşın %53 düzeyinde bulunmuştur. Bu sonuçla üçlü tedavi 2020 yılında FDA onayı almıştır.

KEYNOTE-022 çalışmasında pembrolizumab, dabrafenib-trametinib ilaçları ile kombine edilmiş ve ortanca hastalıkta ilerlemesiz sağkalım 16 aya karşın 10 ay, 2 yıllık sağkalım ise %80’e karşın %73 (istatistiksel anlamlı değil) düzeyinde bulunmuştur.

BRAF V600 mutasyonu saptanan agresif seyirli olmayan hastalarda başlangıç tedavide neden immünoterapi öncelikle tercih edilmeli?

Metastatik (4. evre) melanom hastalarında başlangıç tedavisi olarak immünoterapi hem BRAF V600 mutasyonu olan grupta (özel durumlar dışında) hem de mutasyon saptanmayan grupta tercih edilmeli. 

BRAF V600 E mutasyonu olan grupta başlangıç tedavisi olarak hedefe yönelik tedaviler tercih edilirse hastalık ilerlemesinden sonra immünoterapiler ile yarar oldukça düşüktür. Oysa bu hasta grubunda agresif bir seyir yok ise, farklı bir deyişle hedefe yönelik tedavilerden elde edilecek hızlı yanıta ihtiyacımız yok ise immünoterapi ile başlamak avantajlı görünmektedir. Çünkü immünoterapi kullanımı sonrası hastalığında ilerleme olan BRAF V600 mutant hastalarda hedefe yönelik tedavi etkinliği ilk tedavi seçimine benzer etkinlik göstermektedir. Oysa tersi söz konusu değildir.

Metastatik melanomda immünoterapiler ile elde edilen başarılar ne düzeydedir? 

Sıklıkla tercih edilen ipilimumab (CTLA-4 inhibitörü), pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab adlı immünoterapi ilaçlarıdır. Yapılan çalışmalarda bu ilaçların tekli ve kombine kullanımları başarılı bulunmuş ve 2014 yılından itibaren standart tedavilere girmiştir.

Yeni jenerasyon immünoterapilerden ilki olan ipilimumab ilk başarılı bulunan ve kemoterapinin yerini alan tedavidir. PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri ise ipilimumab sonrası geliştirilen ve melanomda gerek tekli gerekse ipilimumab ile kombine kullanımda etkili bulunan ilaçlardır.

KEYNOTE-006 çalışmasında daha önce tedavi almamış 834 hastada pembrolizumab, ipilimumab ile karşılaştırılmıştır. Objektif yanıt oranı pembrolizumab kolunda %42 iken ipilimumab lolunda %17, hastalık ilerlemesiz sağkalım (PFS) 8,4 aya karşın 3,4 ay, genel sağkalım ise ortanca 33 aya karşın 16 ay olarak bulunmuştur.  

CheckMate-066 çalışmasında daha önce tedavi almamış 418 hastada nivolumab, dacarbazin adlı kemoterapiye karşı test edilmiş ve üç yıllık sağkalım nivolumab kolunda %51 düzeyinde iken kemoterapi kolunda %22 düzeyinde kalmıştır.

CheckMate-067 çalışmasında daha önce tedavi almamış 945 hastada nivolumab ile ipilimumab kombinasyonu tekli tedavi kolları ile kıyaslanmıştır. Objektif yanıt oranı kombine kolda %58, nivolumab ile %45, ipilimumab ile %19, 5 yılda hastalıkta ilerleme olmayan hasta oranı kombinasyon kolunda %36, nivolumab ile %29, ipilimumab ile %8, 5 yıllık sağkalım oranları ise kombinasyon kolunda %44, nivolumab kolunda %44, ipilimumab kolunda ise %26 düzeyinde bulunmuştur.

Her iki çalışmada da BRAF V600 mutant hastalarda da kombinasyon tedavisi mutant olmayan gruba yakın düzeyde etkin bulunmuştur.

Yan etki profili kombinasyon tedavisinde belirgin düzeyde yüksek oranda saptanmıştır. Bu nedenle özellikle ipilimumab ilişkili yan etkilerin fazla olması nedeni ile sonraki çalışmalarda (CheckMate511) doz revizyonlarına gidilmiş ve nivolumab 3 mg/kg, ipilimumab 1 mg/kg dozu ile daha yönetilebilir yan etki profili yanı sıra tedavi etkinliğinin de devam ettiği saptanmıştır.

Ülkemizde kombinasyon tedavisi SGK tarafınca karşılanmadığı için finansal olarak ikinci ilacı karşılayamayan hasta gruplarında başlangıç tedavisinde nivolumab veya pembrolizumab tek ilaç kullanımı sıklıkla tercih edilmektedir. Bununla birlikte tüm hasta ve ailelerine en etkin tedavi seçeneği konusunda kapsamlı bilgi verilmelidir.

Metastatik (4. Evre) melanomda başlangıç tedavisinde tekli immünoterapi alan ve hastalığında kötüleşme (progresyon) olan hastalar için tedavi seçeneği ne olmalı?

Tekli immünoterapi tedavisi ile hastalığında kötüleşme (progresyon) olan hastalarda BRAF V600 mutasyon pozitifliğine bakılmalı, pozitif bulunanlara kombine hedefe yönelik tedaviler verilmeli. BRAF V600 mutasyonu olmayan hastalara ilk seçimde kullanılan ilaç PD-1 inhibitörleri (nivolumab, pembrolizumab) tedaviye başlanmış ve takiplerde tedaviye direnç gelişmiş hastalarda CTLA-4 inhibitörü olan ipilimumabın ilave edilmesi ile %27 objektif yanıt, ortanca 5 ay hastalıksız ilerleme (PFS) ve ortanca 25 aylık Genel Sağkalım elde edilmiştir.

Ülkemizde bu tedavi stratejisi SGK tarafınca karşılanmadığı için rutin pratikte PD-1 inhibitörleri sonrası direnç gelişmiş hastalarda tekli ipilimumab sıklıkla tercih edilmektedir. 

Beyin metastazlarında da bu tür tedaviler etkin midir?

Beyin metastazı saptanan bir bireyde tedavi stratejisini belirleyen kriterler vardır. Hastanın şikayetinin olup olmaması, beyinde çoklu-tekli metastaz, beyin dışı aktif hastalığın varlığı, hastanın performansı ve organ fonksiyonları dikkate alınması gereken unsurlardır.

Tekli metastazı olan bir hastada cerrahiye uygun olup olmadığı değerlendirilmeli, uygu değil ise 1-3 adet metastazı olan hastalarda streotaktik radyoterapi, çoklu metastazda ise tüm beyin ışınlaması hastalığın kontrol altına alınmasında ilk tedavi stratejileridir.

BRAF V600 mutant hastalarda daha önce hedefe yönelik tedavi almamış ise kombine hedeflenmiş tedaviler ilk tercihtir. Daha önce bu tedavileri almış ise immünoterapi tercih edilebilir.

BRAF mutan olmayan hastalarda cerrahi ve radyoterapi seçimi yukarıdaki kriterlere göre belirlenir. Daha önce immünoterapi almamış bireylerde koşullar uygun ise kombine veya tekli immünoterapi tercih edilir. 

Sonuç olarak beyin metastazında da hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapiler etkindir.

Kütanöz (cilt) olmayan melanom türlerinde tedavi başarısı ne düzeydedir?

Akral melanom: immünoterapiler ile yüzde 32'lik objektif yanıt oranı bildirilmiştir. Cilt melanomuna benzer tedavi stratejileri uygulanır.

Mukozal melanom: Hem ipilimumab hem de anti-programlanmış hücre ölümü reseptör 1 (PD-1) antikorları (pembrolizumab, nivolumab) mukozal melanomlu hastalarda yararlı klinik aktivite göstermiştir, ancak aktivite seviyesi cilt melanomlarına göre düşük düzeydedir. Cilt melanomuna benzer stratejiler ile tedavi edilir.

Üveal (göz) melanom: biyolojisi cilt melanomundan oldukça farklıdır. İmmünoterapilerden yarar görme ihtimali düşüktür.