Beyin Tümörü Glioblastom için Moleküler Tanıdan Bireyselleştirilmiş Tedaviye Güncel Yaklaşımlar

🧠 Beyin Tümörleri ve Glioblastom

Beyin, insan vücudunun en karmaşık ve en hayati organıdır. Bu hassas dokuda gelişen tümörler, onkolojinin en zorlu başlıklarından biridir. Beyin tümörleri, beyin dokusunda kontrolsüz hücre çoğalması ile oluşan anormal kitlelerdir ve iki ana gruba ayrılır:

• Primer tümörler: Beynin kendi hücrelerinden (ör. glial, nöronal) kaynaklanır.
• Metastatik tümörler: Vücudun başka bir bölgesindeki kanserin beyne yayılmasıyla oluşur.

Gliom, beynin destek hücreleri olan glial hücrelerden köken alan primer beyin tümörlerinin en yaygın grubudur. Hücre çoğalma hızı ve mikroskopik özelliklere göre derecelendirilir.

Gliomların en agresif formu, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ/WHO) sınıflamasında derece 4 olarak yer alan glioblastom (GBM)’dur. Klinik seyri hızlıdır, yineleme eğilimi yüksektir ve multidisipliner yaklaşım gerektirir.

📈 Epidemiyoloji ve Hastalık Yükü

• Primer beyin tümörleri nadirdir; erişkinlerde en yaygın malign primer tip glioblastomdur.
• Metastatik beyin tümörleri, klinikte primerlere kıyasla daha sık görülür; akciğer, meme, melanoma ve böbrek kanserleri sık kaynaklardır.
• GBM, malign primer MSS tümörlerinin önemli bir kısmını oluşturur ve genel sağkalım üzerindeki olumsuz etkisiyle sağlık yükü yüksektir.

🩺 Klinik Sunum: Ne Zaman Şüphelenmeli?

• Baş ağrısı (özellikle sabahları artan, yeni başlangıçlı veya karakter değiştiren)
• Nöbet (erişkinde yeni başlangıçlı epileptik nöbet yüksek uyarı değerine sahiptir)
• Nörolojik defisit (hemiparezi, konuşma bozukluğu/afazi, görme alanı kaybı, ataksi)
• Kişilik ve biliş değişiklikleri, konsantrasyon ve yürütücü işlev bozukluğu
• Artmış kafa içi basıncı bulguları (bulantı-kusma, papil ödem)

🧭 Tanı Yolculuğu: Nasıl İlerlenir?

1. Görüntüleme: İlk tercih kontrastlı beyin MRG’dir. Acil durumlarda BT değerlidir; perfüzyon MRG, spektroskopi ve PET seçilmiş durumlarda ayırıcı tanıyı destekler.
2. Nöroşirürjik değerlendirme: Maksimum güvenli rezeksiyon hedeflenir. Fonksiyonel alanlara komşulukta uyanık kraniyotomi, intraoperatif haritalama ve nöronavigasyon kullanılır. Uygun değilse stereotaktik biyopsi ile doku tanısı alınır.
3. Patoloji + Moleküler analiz: Histolojiye ek olarak IDH1/2, ATRX, TP53, TERT promotör, EGFR amplifikasyonu, 1p/19q kodelezyonu gibi belirteçler ve uygun yaş/yerleşimde H3 K27M testi değerlendirilir.

🔬 Neden Sadece Histoloji Yetmiyor?

Aynı mikroskopik görünüme sahip iki tümörün klinik davranışı, moleküler düzeyde çok farklı olabilir. Bu nedenle modern nöro-onkoloji, tanıda “moleküler parmak izi”ni şart koşar: tümörün genetik/epigenetik imzası prognozu ve tedavi yanıtını öngörmede belirleyicidir.

Not: Primer beyin tümörleri arasında en yaygın olanlar gliomlardır. Gliomlar, beynin destek hücreleri olan glial hücrelerden köken alır. Bu tümörlerin en agresif formu, DSÖ sınıflamasında derece 4 olarak tanımlanan glioblastom (GBM)'dur.

Glioblastom tanısı almak, hasta ve ailesi için zorlu ve kafa karıştırıcı bir süreçtir. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi standart tedavi seçenekleri olsa da, glioblastomun karmaşık yapısı yeni araştırmaların ve yenilikçi tedavilerin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır.

Geçmişte gliomların sınıflandırılması yalnızca mikroskop altında hücrelerin görünümüne (histoloji) dayanıyordu. Ancak, moleküler nöro-onkolojideki gelişmeler bu yaklaşımı değiştirdi. Artık tümörlerin genetik yapısı çözülerek her tümöre özgü bir “moleküler parmak izi” tanımlanıyor. Bu sayede tanı ve tedavi planları çok daha kişiselleştirilmiş hale geliyor.

Bu rehberin amacı: Glioblastom alanındaki bu paradigma değişimini açıklamak, moleküler sınıflandırmayı ve geleceğe dair umut vadeden deneysel tedavi yöntemlerini anlaşılır bir şekilde sunmaktır.

Gliomlar, beynin destek hücreleri olan glial hücrelerden köken alan primer beyin tümörleri arasında en sık görülen türlerdir. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl yaklaşık 20.000 kişiyi etkilerler ve erişkinlerde en yaygın malign (kötü huylu) primer beyin tümörü grubunu oluştururlar. Tüm beyin tümörlerinin yaklaşık %30’unu gliomlar meydana getirir ve bu tümörlerin büyük kısmı ne yazık ki malign karakterlidir.

Tümörler genel olarak iki ana sınıfa ayrılır:

• Benign (iyi huylu) tümörler: Yavaş büyür, çevre dokuları istila etmez ve metastaz yapmaz. Çoğunlukla cerrahi ile tamamen çıkarılabilirler; tekrarlama olasılıkları düşüktür.
• Malign (kötü huylu) tümörler: Hızlı ve kontrolsüz büyür, çevre dokulara yayılır ve vücudun diğer bölgelerine metastaz yapabilir. Sıklıkla ciddi semptomlara ve yaşamı tehdit eden tablolara yol açarlar.

Beyin tümörlerinin sınıflandırma tarihi, 1926’da Bailey ve Cushing’in histogenetik yaklaşımıyla başlamıştır. O tarihten bu yana Dünya Sağlık Örgütü (WHO), merkezi sinir sistemi tümörleri için uluslararası bir standart oluşturmak üzere sınıflandırmaları periyodik olarak güncellemiştir. Ancak 2000’li yıllardan itibaren moleküler nöro-onkoloji alanındaki büyük atılımlar, klasik histolojik sınıflamanın yetersizliklerini net bir şekilde ortaya koymuştur.

Çünkü aynı mikroskopik görünüme sahip iki tümör, biyolojik olarak birbirinden tamamen farklı davranabiliyordu:

• Biri hızla ilerlerken diğeri çok daha yavaş seyredebilir,
• Biri tedaviye dirençli olurken diğeri kemoterapiye duyarlı olabilir.

Bu farklılıkların temelinde, genetik ve epigenetik düzeydeki belirgin değişiklikler yatmaktadır. Dolayısıyla yalnızca histolojik inceleme, prognozu ve tedaviye yanıtı öngörmekte yetersiz kalmıştır. İşte bu nedenle, moleküler belirteçlerin patolojiyle entegre edilmesi ihtiyacı doğmuş ve günümüzdeki modern sınıflandırma sisteminin temelini oluşturmuştur.

Bu büyük değişim, Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2021’de yayımladığı 5. baskı MSS tümörleri sınıflandırmasına yansımıştır. Yeni sınıflama, tanıyı yalnızca mikroskobik görünüme dayandırmak yerine moleküler biyobelirteçlerle entegre çok katmanlı bir yaklaşımı benimsemiştir. Artık tanı koyarken sadece hücre yapısı değil, aynı zamanda genetik ve epigenetik imza da dikkate alınmaktadır.

Pediatrik ve Erişkin Gliomların Ayrılması

Yeni sınıflamanın en önemli adımlarından biri, pediatrik ve erişkin tipi diffüz gliomların klinik ve biyolojik açıdan farklı oldukları için ayrı gruplar halinde sınıflandırılmasıdır.

📌 Erişkin Tipi Diffüz Gliomların Yeni 3’lü Ayrımı

• Astrositom, IDH-mutant
• Oligodendrogliom, IDH-mutant ve 1p/19q-kodelete
• Glioblastom, IDH-wildtype

Bu sadeleştirme, tanısal yaklaşımı çok daha net ve standardize hale getirmiştir.

🆕 Yeni Terimler ve Alt Tipler

Sınıflama aynı zamanda yeni tümör tiplerini (MYB/MYBL1-altere astrositomlar) ve tanı için gerekli testlerin yapılamadığı durumlarda kullanılan özel kategorileri tanımlamıştır:

• NOS (Not Otherwise Specified): Moleküler test yapılmadığında kullanılır.
• NEC (Not Elsewhere Classified): Moleküler özellikler atipik veya tanımlı gruplara uymuyorsa kullanılır.

Bu entegre yaklaşım, gliom tanısında bir dönüm noktasıdır. Artık tanı, yalnızca isim ve dereceyle sınırlı değil; “moleküler parmak izi” ile hastanın tümörünün biyolojik yapısını da yansıtmaktadır. Bu sayede tümörün seyri daha doğru öngörülmekte ve kişiselleştirilmiş tedavi planları mümkün hale gelmektedir.

Tümör Tipi	Sınıflandırma İçin Gerekli Genetik/Moleküler Profiller
Astrositom, IDH-mutant	IDH1/IDH2 mutasyonları; genellikle ATRX ve TP53 gen değişiklikleri
Oligodendrogliom, IDH-mutant ve 1p/19q-kodelete	IDH1/IDH2 mutasyonları + kromozom 1p ve 19q’nun eş zamanlı kaybı
Glioblastom, IDH-wildtype	IDH mutasyonu yok; kromozom 7 kazanımı, kromozom 10 kaybı, TERT promotör mutasyonu, EGFR amplifikasyonu
Diffüz Orta Hat Gliomu, H3 K27-altere	H3K27M mutasyonu

Moleküler testler, tümör dokusunun genetik yapısını inceleyerek, tümörün nasıl davranacağını (prognoz) ve hangi tedavilere yanıt verebileceğini (prediktif değer) anlamamızı sağlar. Bu testler, hekimlere tanısal kesinlik kazandırırken hastalara da hastalıklarının seyri ve tedavi seçenekleri hakkında kritik bilgiler sunar.

Biyopsi veya cerrahi rezeksiyon sırasında alınan doku örnekleri, bu analizler için laboratuvara gönderilir ve kişiselleştirilmiş tedavi planlamasının temelini oluşturur.

IDH1 ve IDH2 genlerindeki mutasyonlar, gliomların yaklaşık %20’sinde, özellikle düşük dereceli gliomlarda görülür. Bu mutasyonlar tümör gelişiminin erken döneminde ortaya çıkarak normal hücresel metabolizmayı değiştirir ve D-2-Hidroksiglutarat (2-HG) adlı onkometabolitin birikimine yol açar.

1p/19q kodelezyonu, kromozom 1’in kısa kolu (1p) ve kromozom 19’un uzun kolunun (19q) eş zamanlı kaybı ile karakterizedir. Bu genetik değişiklik, IDH mutasyonu ile birlikte oligodendrogliom tanısını kesinleştirir.

Patoloji raporunda bu değişikliğin varlığı, hekimlere en uygun tedavi stratejisini belirlemede doğrudan yol gösterir.

MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) promotör metilasyonu, Temozolomid (TMZ) kemoterapisinin etkinliğini belirleyen kritik bir epigenetik değişikliktir. Normalde MGMT proteini, DNA’daki hasarlı metil gruplarını temizleyerek hücreyi koruyan bir “tamirci” gibi davranır.

Ancak, MGMT geninin promotör bölgesi metile olduğunda gen susturulur ve bu tamir proteini üretilemez. Böylece tümör hücresi, TMZ’nin DNA’ya eklediği metil gruplarını onaramaz ve ilaca karşı savunmasız hale gelir.

🔎 Yine de bu ilişki mutlak değildir: bazı metile olmayan tümörler de TMZ’ye yanıt verebilirken, bazı metile olanlar beklenen yanıtı göstermeyebilir. Bu nedenle hekimler tedavi planını sadece MGMT sonucuna göre değil, hastanın genel klinik durumu ve diğer moleküler belirteçlerle birlikte değerlendirir.

Gliomlarda nadir de olsa tedavi açısından kritik öneme sahip başka moleküler değişiklikler de bulunmaktadır:

• BRAF V600E Mutasyonu: Özellikle pediatrik düşük dereceli astrositomlarda, pleomorfik ksantoastrositomlarda ve nadir epitelyal glioblastomlarda görülür. Bu mutasyon, hücrede sürekli açık kalan büyüme sinyalleri oluşturarak tümör gelişimini hızlandırır.
• TRK Füzyonları:NTRKgen ailesindeki füzyonlar, aşırı aktif proteinler üreterek hücre büyümesini teşvik eder. Bu tür tümörlerde TRK inhibitörleri önemli bir tedavi seçeneği olabilir.
• H3 K27M Mutasyonu: Diffüz orta hat gliomlarında (DMG) sık görülür ve agresif seyir ile ilişkilidir. Yeni geliştirilen ilaçlar için hedef mutasyon olarak önem taşır.

Bu moleküler imzalar, gliomların sadece mikroskopik görünümünü değil, genetik kimliğini de yansıtır. Böylece her hasta için daha doğru ve kişiselleştirilmiş bir tedavi planı hazırlanabilir.

Gliom tedavisinin standart yaklaşımı cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiden oluşur. Bu üçlü kombinasyon, günümüzde de temel tedavi planının merkezindedir.

• Cerrahi Rezeksiyon: Tümörün mümkün olan en büyük kısmı çıkarılır. Amaç hem semptomları azaltmak hem de diğer tedavilerin etkinliğini artırmaktır. Çoğu vakada tam rezeksiyon mümkün olmadığından biyopsi ile moleküler analiz de yapılır.
• Radyoterapi + Temozolomid: Standart “Stupp protokolü”nde cerrahiyi takiben radyoterapiye eş zamanlıTemozolomid (TMZ)eklenir, ardından 6 ay boyunca idame TMZ devam eder. Bu kombinasyon medyan sağkalımı 12,1 aydan 14,6 aya yükseltmiştir.
• Optune (TTFields): Elektrotlarla kafa derisine uygulanan düşük yoğunluklu elektrik alanlarıyla tümör hücre bölünmesini bozar. Temozolomid ile kombine edildiğinde, yeni tanı glioblastomda medyan sağkalımı 20,9 aya çıkarmış ve 5 yıllık sağkalımı %13’e yükseltmiştir. Bu nedenle artık birinci basamak tedavi algoritmasında yer almaktadır.

Gliomlarda, standart tedaviye rağmen nüks oranı yüksektir. Bu aşamada tedavi stratejileri hastaya özel planlanır.

3.2.1 Yalancı İlerleme (Pseudoprogresyon)

Tedavi sonrası erken dönemde MRG’de tümör büyümesi izlenebilir. Ancak bu sıklıkla tedaviye bağlı iltihabi değişikliklerdir. Yanlış ilerleme ile gerçek progresyonu ayırt etmek için perfüzyon MRG veya PET gibi ileri görüntüleme yöntemleri kullanılır.

3.2.2 Nüks Tedavi Seçenekleri

• Bevasizumab: VEGF inhibitörüdür. FDA tarafından nüks glioblastomda onaylıdır. Beyin ödemini hızlı azaltır ve semptomları rahatlatır. Medyan progresyonsuz sağkalımı 3–4 ay uzatabilir.
• Lomustin: Oral kemoterapidir. 6 haftada bir uygulanır, yan etkiler arasında kemik iliği baskılanması vardır. Bazı çalışmalarda Bevasizumab ile kombinasyonu etkinlik göstermiştir.
• Temozolomid Rechallenge: Daha önce fayda sağlanan hastalarda, özellikle MGMT metilasyonlu tümörlerde tekrar kullanılabilir.
• Optune (TTFields): Nüks glioblastomda da FDA onaylıdır. Medyan sağkalımı 6,6 aydan 9,6 aya uzatmıştır. Bu nedenle standart nüks tedavilerinde yerini almıştır.
• Dordaviprone: 2025’te FDA onayı almıştır. H3 K27M mutasyonlu diffüz orta hat gliom için ilk sistemik tedavidir. Faz II çalışmasında medyan progresyonsuz sağkalım 3,8 ay, 12 aylık genel sağkalım %41 bulunmuştur. Bu onay, pediatrik ve genç erişkin hasta grubunda yeni bir umut ışığı olmuştur.

Hedefe yönelik tedaviler, kanser hücrelerinin büyüme ve çoğalmasında rol alan spesifik genetik bozukluklara odaklanır. Klasik kemoterapiden farklı olarak sağlıklı hücrelere verilen zararı en aza indirir ve tümörün “zayıf noktasını” hedefler. Son yıllarda gliomlar için geliştirilen bu ilaçların FDA onayı alması, artık “tek beden herkese uyar” döneminin bittiğini ve tümör biyolojisine göre tedavi döneminin başladığını kanıtlamaktadır.

📊 Klinik Bulgular: Faz 3 INDIGO çalışmasında, düşük dereceli IDH-mutant gliomlarda vorasidenib, medyan progresyonsuz sağkalımı 11,1 aydan 27,7 aya çıkararak neredeyse iki kat uzatma sağlamıştır. Bu sonuçların ardından FDA, 2024 yılında ilacı onaylamıştır.

✅ Klinik Önemi: Faz 2 çalışmalarda bu kombinasyon, BRAF V600E mutasyonlu pediatrik düşük dereceli gliomlarda objektif yanıt oranını %69’a çıkarmıştır. 2023 yılında FDA tarafından pediatrik gliomlar için onaylanmıştır.

🚨 Klinik Bulgular: Faz II çalışmada Dordaviprone, medyan progresyonsuz sağkalımı 3,8 ay ve 12 aylık genel sağkalımı %41 olarak rapor etmiştir. Bu, DMG’de sistemik tedavi için tarihteki ilk FDA onayıdır.

İmmünoterapi, bağışıklık sisteminin kanseri tanıyıp yok etme kapasitesini artırmaya yönelik modern bir stratejidir. Gliomlarda kan-beyin bariyeri, düşük immünojenisite ve bağışıklığı baskılayıcı mikroçevre nedeniyle zorluklar yaşansa da, araştırmalar umut verici sonuçlar vermektedir.

⚠️ Sorun: Gliomların çoğu düşük mutasyon yüküne sahiptir, bu da bağışıklık sistemi için tanınmayı zorlaştırır. Klinik araştırmalar, bu engeli aşmak için kombinasyon stratejilerini test etmektedir.

📊 Klinik Bulgular: Poliovirüs temelli PVSRIPO çalışmasında, nüks glioblastoma hastalarının %20’si 3 yılın üzerinde yaşamıştır. Bu, standart tedavilere göre çarpıcı bir sonuçtur.

🚀 Gelecek Perspektifi: Erken faz çalışmalarda CAR-T hücrelerinin IL13Rα2 ve GD2 gibi antijenlere karşı kısmi yanıtlar sağladığı gösterilmiştir. Gelecekte, çok hedefli CAR-T tasarımları ve immün baskılayıcı mikroçevreyi aşan kombinasyonlar bu alanda çığır açabilir.