Over Kanserinde HİPEK: Karın İçi Sıcak Kemoterapide Paklitaksel mi, Sisplatin mi?

---

Neden Önemli?

Over (yumurtalık) kanseri, olguların yaklaşık %70’inde ileri evrede tanı almakta ve bu grupta sağkalım oranları hâlâ düşüktür. Aralıklı (neoadjuvan sonrası) sitoredüktif cerrahiye eklenen HİPEK (hipertermik intraperitoneal kemoterapi), özellikle yüksek tümör yükü olan hastalarda yaşam süresini uzatabileceği umuduyla gündemdedir. Ancak yöntemin etkinliği ve toksisite profili konusunda uzun süredir tartışmalar devam etmektedir.

Bugüne dek HİPEK için en sık kullanılan ilaç sisplatin olurken, paklitaksel ile ilgili büyük ölçekli veriler sınırlıydı. İspanya’dan 27 merkezde yürütülen ve 846 hastayı kapsayan bu çalışma, iki ilacı doğrudan karşılaştıran ilk büyük ölçekli analizdir.

---

Çalışma Tasarımı — Kısaca

---

Başlıca Bulgular

Sağkalım Sonuçları

• Eşleştirilmiş grupta:
  • Genel sağkalım: Sisplatin ile 58 ay vs Paklitaksel ile 82 ay (HR = 0,74; p = 0,16 → anlamlı değil)
  • Hastalıksız sağkalım: Sisplatin ile 20 ay vs Paklitaksel ile 21 ay (HR = 0,95; p = 0,70 → anlamlı değil)
• Eşdeğerlik analizi: İlk 20 ayda genel sağkalım ve ilk 15 ayda hastalıksız sağkalım açısından gruplar istatistiksel olarak eşdeğerdi.

Yan Etkiler ve Komplikasyonlar

• Paklitaksel, sisplatine kıyasla daha yüksek dozda verilmesine rağmen (120 mg/m², 60 dakika), komplikasyon oranları açısından fark yaratmadı.
• Büyük komplikasyon oranları benzerdi (p = 0,06).

---

🔬 HİPEK’te Sisplatin ve Paklitaksel: Uygulama Detayları

🧪 Sisplatin Temelli HİPEK

• Doz: 75–100 mg/m²
• Çözücü: %1.5 dextroz içeren 4 litre periton perfüzyon sıvısı
• Uygulama süresi: 90 dakika
• Isı: 42–43 °C
• Yöntem: Açık veya kapalı teknik
• Ek koruma: Sodyum tiyosülfat gibi nefrotoksisiteyi azaltıcı ajanlar eklenebilir

Not: Sisplatin, hipertermik ortamda DNA'ya çapraz bağlanarak sitotoksisitesini artırır. Ancak böbrek hasarı riski de arttığı için hasta seçimi kritik önemdedir.

🧪 Paklitaksel Temelli HİPEK

• Doz: 120 mg/m²
• Çözücü: 4 litre dextroz bazlı periton sıvısı (genellikle %1.5)
• Uygulama süresi: 60 dakika
• Isı: 42–43 °C
• Yöntem: Açık ya da kapalı HİPEK tekniği
• Ek önlem: Böbrek koruyucu önlem gerekmez (sisplatinden farklı olarak)

Not: Paklitaksel, mikrotübül stabilizasyonu ile mitozu durdurur. Termal sinerjisi sisplatine göre daha azdır; fakat lokal etki gücü ve düşük toksisite profili avantaj sağlar.

📌 Karşılaştırmalı Tablo

---

💡 Klinik İpuçları

• Paklitaksel daha kısa sürede uygulanır (60 dk), ameliyat sürecini kısaltabilir.
• Sistemik emilimi düşüktür, toksisite riski azdır.
• Sisplatin daha güclü antitümör etkili olabilir, ancak yan etki riski fazladır.

---

Bulguların Anlamı

• Paklitaksel, sağkalım açısından sisplatine eşdeğerdir.
• Medyan genel sağkalımda 24 aylık artış var, ancak istatistiksel anlamlı değil.
• Eşdeğerlik sınırları ±10 kabul edilmiştir.

---

📚 HİPEK Konusunda Kılavuzlar Ne Diyor?

HİPEK (hipertermik intraperitoneal kemoterapi), rekürren over kanserinde — özellikle platine duyarlı nüks olgularda — bazı merkezlerde uygulanmakta olsa da, uluslararası kılavuzlar bu yöntemi henüz rutin olarak önermemektedir.

🔹 Seçilmiş Hastalarda, Neoadjuvan Sonrası Cerrahi ile Birlikte Uygulanabilir

• Neoadjuvan kemoterapi + sitoredüktif cerrahi sonrası, iyi performanslı ve platine duyarlı nüks hastalarda bazı merkezler HİPEK uygulamaktadır.
• Ancak HİPEK’in artmış toksisite riski taşıdığı açıkça belirtilmektedir.
• Hasta ile bireysel bazda risk-yarar değerlendirmesi yapılması önerilir.
• Bazı hastalar yüksek toksisite nedeniyle bu tedaviyi reddetmeyi tercih edebilir.

🔹 Neoadjuvan Tedavi Olmaksızın Kullanımı Önerilmez

HİPEK’in, neoadjuvan tedavi almamış ve doğrudan sekonder sitoredüktif cerrahiye giden hastalarda yarar göstermediği çalışmalarda bildirilmiştir.

🔬 Literatürdeki Temel Randomize Veriler

1. HIPEC ve Medyan Genel Sağkalım Artışı (n = 415, 2023)

• Platin duyarlı nükslü 415 kadın hasta, platin bazlı kemoterapi (6 kür, opsiyonel bevacizumab) sonrası cerrahiden önce HİPEK veya kontrol koluna randomize edildi.
• Genel sağkalım:
  HİPEK: 54 ay – Kontrol: 46 ay (HR = 0.73; %95 GA: 0.56–0.96)
• ≥ 3. derece toksisite oranı:
  HİPEK: %49 – Kontrol: %27
• En sık yan etkiler:
  • Anemi: %23 vs %14
  • Hepatotoksisite: %11 vs %9
  • Elektrolit bozukluğu: %14 vs %1
  • Böbrek yetmezliği: %10 vs %1

2. HIPEC’in Neoadjuvan Tedavisiz Kullanımı (n = 167)

Platine duyarlı nüks olup neoadjuvan tedavi almadan doğrudan cerrahiye alınan 167 hastada:

• PFS: Cerrahi + HIPEC: 25 ay – Cerrahi yalnızca: 23 ay
• İstatistiksel fark yok.

📌 Klinik Rehber Önerisi — Özet

• HİPEK rutin olarak önerilmez.
• Seçilmiş, neoadjuvan tedavi almış, platine duyarlı nüks hastalarda deneyimli merkezlerde uygulanabilir.
• Artmış toksisite riski nedeniyle hasta bilgilendirmesi ve bireysel karar süreci esastır.
• Alternatifsiz bir tedavi gibi sunulmamalıdır.

---

Klinik Uygulamada Ne Anlama Geliyor?

1. Böbrek yetmezliği, platin alerjisi veya kırılgan hasta varsa paklitaksel güvenli alternatif olabilir.
2. Tam tümör temizliği (CC-0) hedeflenmeli, HİPEK deneyimli merkezlerde uygulanmalıdır.
3. Yan etki bilgilendirmesi ve takibi şarttır.
4. Paklitakselin daha yaygın kullanılması için prospektif çalışmalar gerekir.

---

Bu Çalışmanın Sınırlamaları

• Retrospektif yapı nedeniyle veri eksikliği ve seçilim yanlılığı olabilir.
• BRCA ve HRD durumu değerlendirilmemiştir.
• Uzun vadeli genel sağkalım etkileyebilecek diğer tedaviler hesaba katılmamıştır.

---

Sonuç

Paklitaksel, HİPEK uygulamasında sisplatine benzer etki ve toksisiteye sahip güvenli bir alternatiftir. Sisplatin kullanılamayan hastalarda makul bir seçenektir.

Klinik Öneri: Neoadjuvan cerrahi planlanan hastada sisplatin riskli ise, paklitaksel HİPEK rasyonel ve güvenli bir tercihtir.