Tıbbi Onkolog Prof. Dr. Mustafa Özdoğan Memorial Antalya Hastaneler Grubu Onkoloji Merkezi Başkanı "Kanser alanındaki en büyük eksiklik, halka yönelik sade ve anlaşılabilir bilgiye ulaşılamamasıdır. Web sitemiz ile bu eksikliği giderdiğimizi düşünüyorum."

Anasayfa - Kanser Haberleri - Kanserde yenilikçi tedaviler - İmmünoterapi - İmmünoterapi ilaçları yan etkileri nelerdir, nasıl tedavi edilir?
İmmünoterapi ilaçları yan etkileri nelerdir, nasıl tedavi edilir?

İmmünoterapi ilaçları yan etkileri nelerdir, nasıl tedavi edilir?

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
11.09.2018

Kanser alanında immünoterapi, bağışıklık sistemi kontrol noktası baskılayıcı ilaçların geliştirilmesiyle bir patlama yaşadı. Bu ilaçlar savunma hücrelerimizin (T hücresi) kansere karşı körlüğünü kaldırarak, bağışıklık sistemini kansere karşı aktifleştiriyor.

İyi bilinen ve üzerine geliştirilen ilaçların FDA onayı aldığı iki sınıf bağışıklık sistemi (immün) kontrol noktası tanımlanmıştır: bunlardan ilk keşfedileni CTLA-4 sistemi, ikincisi ise PD-1 - PD-L1 sistemidir.

Bağışıklık sistemi kontrol noktalarından CTLA-4 sistemi

.

Bağışıklık sistemi kontrol noktalarından PD-1 ve PD-L1 sistemi

Kanser tedavisinde kullanılan 8 farklı immünoterapi çeşidi olmakla birlikte, günümüzde immünoterapi denilince akla ilk olarak immün kontrol noktası inhibitörleri (immune checkpoint inhibitors = ICIs) gelmektedir.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri şimdiye kadar;

• Agresif tür cilt kanseri malign melanom,

• Küçük hücre dışı akciğer kanseri,

• Hodgkin lenfoma,

• Böbrek kanseri,

• Mesane ve idrar yolları kanseri,

• Baş ve boyun kanserleri,

• Merkel hücreli karsinoma,

• Kanın bağırsak (kolon ve rektum) kanseri,

• Mide kanseri,

• Karaciğer kanseri tedavisinde ve

• Organdan bağımsız, tümör biyobelirtecine göre FDA onayı aldı.

İmmünoterapi yan etkileri - genel özellikleri

• İmmünoterapilerin yan etkisi olmadığı doğru değildir. Bu ilaçlar, kemoterapilere kıyasla daha az yan etkilere neden olmakla birlikte, bağışıklık sisteminin aşırı aktifleşmesine bağlı - çoğunluğu hafif şiddetli olsa da - ciddi yan etkilere neden olabilirler.

• İmmünoterapi yan etkileri, kansere karşı harekete geçen bağışıklık sisteminin vücudun normal kısımlarına da zarar vermesi ile oluşur.

• Genel olarak anti-CTLA-4 monoklonal antikor türü immünoterapilerin (örneğin ipilimumab etken maddeli Yervoy) yan etkilerinin sıklığı ve şiddetli, anti-PD-1 veya anti-PD-L1 immünoterapilere göre (örneğin Opdivo, Keytruda, İmfinzi, Tecentriq ve Bavencio) daha fazladır.

• İmmünoterapi yan etkileri görülme sıklığı klinik çalışmalarda farklılık göstermektedir. Kimi çalışmalarda, herhangi bir derece immünoterapi yan etkisi görülme sıklığının % 90'a kadar çıktığını bildirirken, anti-PD-1/PD-L1 ajanları ile yapılan bir faz-3 klinik çalışmada %30'ların altında yan etki bildirilmiştir.

• Kombinasyon immünoterapilerinde, tek ajan (monoterapi) immünoterapilere göre daha sık ve şiddetli yan etkiler gözükür.

• İmmünoterapi yan etkileri hemen hemen tüm organ sistemlerini etkileyebilir. En sık olarak deri, bağırsak, endokrin (hormonal sistem) ve akciğerler; daha nadir olarak kalp-damar sistemi, kemik iliği, böbrek, sinir sistemi ve göz.

• İmmünoterapilerle tedavi sırasında genellikle hafif (1. ve 2. derece) yan etkiler gözükür, fakat kemoterapilerden farklı olarak bu yan etkiler bazen yıllarca sürebilir.

• En sık görülen immünoterapi yan etkileri ağız yaraları (mukozit), ishal, cilt alerjileri ve grip benzeri şikayetlerdir (yorgunluk, ateş, titreme, halsizlik, bulantı, kusma ve döküntü gibi).

• İmmünoterapi alan hastalar güneşten kaçınmalı, güneş kremi kullanmalı ve direk güneş gören bölgeleri olabildiğince şapka ve kıyafetlerle korumalılar.

• 2016 yılında yapılan ve 471 hastanın dahil olduğu bir klinik çalışmada 5 hasta (%1.1) immünoterapi ilacı ipilimumab ile ilişkilendirilen yan etkiler nedeniyle yaşamını kaybetmiştir: 3 hasta kolit (2 hasta bağırsak perforasyonu/delinmesi), 1 hasta myokardit (kalp hasarı), ve 1 hasta Guillain–Barre Sendromu ilişkili çoklu organ yetmezliği. Farklı çalışmalarda da özellikle kalp ve akciğer yan etkilerinin yaşam kaybı ile sonuçlanabileceği görülmüştür. Bu nedenle immünoterapi tedavisi sırasında - her ne kadar çok nadir de görülse - göğüs ağrısı, solunum sıkıntısı, akciğer veya bacak ödemi, düzensiz kalp atımı gibi ciddi şikayet ve bulguların immünoterapi ilişkili olabileceği bilinmelidir.

• Bu çok çeşitteki immünoterapi yan etkilerinin yönetimi sadece tek bir hekimin bilgi ve becerisinin ötesindedir. Onkolojinin birçok alanında olduğu gibi, immünoterapilerin yönetiminde de multidisipliner ekip çalışması gereklidir (romatoloji, endokrinoloji, kardiyoloji ve dermatoloji uzmanları gibi).

Aşağıdaki grafikte, bir PD-1 inhibitörü olan nivolumabın (piyasa adı Opdivo), en sık görülen yan etkilerinin ortaya çıkış ve sonlanma zamanları görülebilir:

İmmünoterapi yan etkilerini tek tek inceleyecek olursak;

Döküntü / Cilt alerjileri

En sık görülen immünoetrapi yan etkisi döküntü ve/veya kaşıntıdır. CTLA-4 inhibitörü ipilimumab (Yervoy) ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50’si bu yan etkiyi yaşar. Döküntü, aynı zamanda anti PD-1 (nivolumab-Opdivo ve pembrolizumab-Keytruda) tedavisinin de en sık görülen yan etkilerinden biridir, fakat neyse ki, bu ajanlara bağlı ciddi döküntü oranları düşüktür. Kortizonlu kremler döküntü tedavisinde ağızdan alınan antihistaminik dediğimiz kaşıntı önleyiciler ile birlikte kullanılabilir. Şiddetli döküntü ağızdan alınan kortizon haplar ile tedavi edilmelidir.

İshal / Kolit (iltihaplı karın ağrısı)

Diyare (ishal), immünoterapilere bağlı sık görülen bir yan etki olmakla birlikte, ciddi (3. – 4. derece) diyare oranı sadece %1-2’dir. İshal ve kolitin belirtileri benzer olmakla birlikte bazı farkları vardır. Kolit karın ağrısı ile bağlantılıdır ve kolitteki bağırsak iltihaplanması radyolojik veya endoskopik görüntüleme yöntemleri ile gösterilebilir. İshal, basitçe tanımlanacak olursa, dışkılama sıklığında artış anlamına gelir. Başa çıkmada ilk adım her zaman ishalin diğer sebeplerini belirlemek olmalıdır (örneğin bakteri veya virüs enfeksiyonlarına bağlı ishaller). Bu sebepler dışlandığında, hafif vakalarda lopermid gibi ishal önleyici ilaçlar (anti-diaretikler) kullanılabilir. Eğer belirtiler düzelmez veya şiddetlenirse, ağızdan veya damardan kortizon kullanılmalıdır. Ne yazık ki, immünoterapilere bağlı ishalleri önlediği gösterilen bir tedavi yoktur.

Karaciğer hasarı

İmmünoterapilere bağlı hepatit (karaciğer iltihabı), karaciğer hasarının göstergelerinden olan AST ve ALT seviyelerinde, bazen de sarılık göstergesi olan bilirubin seviyesinde artışla ilişkilendirilir. Pek çok hastada bu durum belirti vermez. Karaciğer fonksiyonları her immünoterapi uygulaması öncesi bakılmalıdır; eğer yüksekse, hepatitin virüs enfeksiyonlarına ve diğer ilaçlarla bağlantılı nedenleri elenmelidir. Diğer immünoterapi ilişkili yan etkilerin tedavisinde olduğu gibi, eğer görülen başka bir temel neden yoksa, kortikosteroitlerle (kortizon) hemen tedaviye başlanması önerilir. Nadir durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki artışlar kortizon tedavisine karşı dirençlidir ve her 12 saatte bir 500 mg mycophenolate mofetil etkili olabilir.

Endokrinopati / Tiroid fonksiyon bozuklukları / Hormonal bozukluklar

Yukarıda bahsedilen immünoterapi ilişkili yan etkiler genellikle doğrudan görülebilmelerine rağmen, immün kontrol noktası blokajına bağlı endokrinopatinin ve tiroid fonksiyo bozukluklarının teşhisi daha zorlayıcı olabilir. Hastalar halsizlik, mide bulantısı ve baş ağrısı gibi belli bir hastalığa özgül olmayan şikayetler gösterebilir; bu yüzden tedavi uygulayan kişiler ihtiyatlı olmalıdır. Hipofizit (beyindeki hipofiz bezinin iltihabı) ve hipotiroidi (tiroid hormonlarının azlığı) en sık görülen endokrinopatilerdendir ve genellikle CTLA-4 blokajıyla tedavi edilen hastalarının %10’a kadar olan kesiminde görülür. PD-1 veya PDL-1 ajanı ile tedavi edilen hastalarda endokrinopati sıklığı daha az olmakla birlikte, hastaların bu yönden takip edilmesi ihmal edilmemelidir.

Yüksek doz kortikosteroit tedavisinin enflamasyona bağlı endokrinopati sürecini geriye çevirdiğini düşünülse de; pek çok hastanın uzun dönem tiroid hormonu levotiroksin takviyesine ve/veya kortizon tedavisine gereksinimi vardır.

Pnömonitis / Akciğer iltihabı

Pnömonitis, CTLA-4 ve PD-1 bloke edici ajanlarıyla tedavi edilen hastalarda nadir görülen (%10’dan daha az) fakat potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir immünoterapi ilişkili yan etkidir. Üst solunum yolları enfeksiyonu, yeni ortaya çıkan öksürük veya nefes darlığı gibi akciğerle ilişkili şikayetler gösteren her hasta radyolojik görüntülemeye tabii tutulmalı ve sebep bulunmalıdır. Orta seviyeden ağır seviyeye kadar olan tüm vakalarda immün sistemi baskılamaya başlamadan önce bakterilere bağlı enfeksiyon ihtimalini elemek için bronkoskopi (akciğer hava yollarının, ucunda bir kamera bulunan tıbbi bir alet ile değerlendirilmesi) yapılmalıdır. Ağır vakalarda tedavi yüksek dozda kortikosteroitlerden oluşmalıdır ve ek olarak infliximab gibi bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların kullanımı uygun olabilir. Pnömonitis sonrası immünoterapi tedavisi düşünülmemelidir.

Sonuç

İmmünoterapi, ilerlemiş kanserler için devrim niteliğinde bir tedavi modeli olarak geliştikçe, yan etkilerinin daha iyi tanınması gerekecektir. Hafif (1. ve 2. derece) immünoterapi ilişkili yan etkilerin erken tanısı ve agresif tedavisi; immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğinden taviz vermeden hastanın zarar görmesini önlemek amacıyla önerilmektedir. Gelecekteki çalışmalarla hem steroid (kortizon) hem steroid olmayan ilaçlar hakkında bilgi toplamak, immünoterapileri en etkili şekilde kullanmak için zorunlu hale gelmiştir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Daha fazla veya daha az alkışlayarak, bize hangi yazılarımızın daha fazla ilgi çektiğini gösterebilirsiniz.
Kaynak:

1. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al.
Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group.
J Immunother Cancer. 2017

2. Claire Friedman, MD. and Michael Postow, MD.
Managing Immunotherapy-related Side Effects.
Oncology & Hematology Review, 2015

3. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al.
Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies.
Ann Oncol. 2015

4. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.
Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy.
N Engl J Med. 2016

5. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al.
Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade.
N Engl J Med. 2016.

6. Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS, et al.
Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy.
J Immunother Cancer. 2016

7. Norwood TG, Westbrook BC, Johnson DB, et al.
Smoldering myocarditis following immune checkpoint blockade.
J Immunother Cancer. 2017
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.
İlgili Kanser Haberleri
Akut miyeloid lösemi tedavisinde FDA onayı alan ilk akıllı ilaç: Midostaurin
Akut miyeloid lösemi tedavisinde FDA onayı alan ilk akıllı ilaç: Midostaurin
Agresif beyin tümörü gliobastoma tedavisi için yeni hedef: Telomer proteinleri!
Agresif beyin tümörü gliobastoma tedavisi için yeni hedef: Telomer proteinleri!
CRISPR ile T hücrelerin kansere karşı neden pasif kaldığı analiz edilip aktifleştirilebilir
CRISPR ile T hücrelerin kansere karşı neden pasif kaldığı analiz edilip aktifleştirilebilir
Kanserin neden olduğu kilo kaybı, immünoterapilerin etkinliğini azaltıyor mu?
Kanserin neden olduğu kilo kaybı, immünoterapilerin etkinliğini azaltıyor mu?