Üçlü negatif meme kanseri nedir?

Hücre zarında östrojen hormon reseptörü (ER), progesteron hormon reseptörü (PR) ve human epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adlı üç reseptörün bulunmadığı meme kanserine üçlü negatif meme kanseri (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) denir. Üçlü negatif meme kanseri diğer meme kanseri türlerine göre daha nadir görülür. Tüm meme kanserlerinin yaklaşık %15'i kadardır. Ancak meme kanseri çok yaygın olduğu için üçlü negatif meme kanseri çok sayıda insanı etkilemektedir; öyle ki dünya genelinde her yıl yaklaşık 2 milyon kadına meme kanseri tanısı konulduğu düşünülürse, üçlü negatif meme kanseri yıllık en az 200 bin kadını etkilemektedir. Özellikle Afrika veya Hispanik soylu bireylerde, ayrıca genç kadınlarda ve BRCA1 mutasyonu olanlarda yaygındır. Meme kanserinde sık kullanılan hormon tedavisi ve akıllı ilaçlar bu meme kanseri türünde kullanılmamaktadır. 

Üçlü negatif meme kanserini anlamak için, diğer meme kanserleri hakkında da fikir sahibi olmak gerekir.

meme kanseri turleri akilli ilac herceptin luminal her2 pozitif ucu negatif hormon ostrojen ve prog

2000'li yılların başına kadar meme kanserini kabaca östrojen hormonuna duyarlı ve duyarsız olarak iki grupta incelerken, günümüzde bu bilgi değişime uğramış ve meme kanserinin, kanser hücrelerinin yüzeylerinde taşıdığı veya taşımadığı reseptörlere, yani biyolojik özelliklerine göre 4 ana türde olduğu keşfedilmiştir.

  1. Luminal A: Östrojen hormonuna duyarlı tümörler (ER pozitif)
  2. Luminal B: Östrojen hormonuna zayıf duyarlı ve/veya aynı zamanda Her2 reseptörü taşıyan tümörler (Her2 pozitif) 
  3. Her2 pozitif: Östrojen hormonuna duyarsız Her2 reseptörü taşıyan tümörler
  4. Üçlü negatif: Östrojen hormonu ve Her2 reseptörü taşımayan tümörler (triple negatif meme kanseri, aynı zamanda bazal tip olarak da bilinir)

2016 yılında Nature'da yayımlanan bir çalışmaya göre, üçlü negatif meme kanserli hastalarda prolaktin adlı hormonun hücre yüzeyinde bulunan reseptörü, hastaların yaşam sürelerinin artmasında ve yoğun tedavilere maruz kalmasının önlenmesinde önemli bir belirteç olabilir. Bu çalışma, üçlü negatif meme kanserinin de kendi içinde farklı özelliklere ait alt sınıflarının olduğunun bir göstergesidir.

Üçlü negatif meme kanserine yakalanma ihtimalini artıran durumlar – risk faktörleri

Yeni çalışmalar üçlü negatif meme kanserinin risk faktörlerini araştırmaktadır. Aşağıdaki faktörlerin bu kanserin riskini artırabileceği bulunmuştur:

  • Obezite ve hareketsizlik
    Obezite ve artmış vücut kitle indeksi üçlü negatif meme kanserinin riskini artırır. Bu durumun sebepleri arasında sağlıksız beslenmeyle birlikte aktif olmamak da bulunur.
  • Kalıtsal faktörler
    Diğer kanser türlerinde olduğu gibi, anne babadan kalıtım yolu ile aktarılan mutasyona uğramış genlere sahip bireylerde üçlü negatif meme kanserine yakalanma riski daha yüksektir. Daha yüksek risk olup olmadığını aile bireylerinin hastalık geçmişlerine bakılarak söylemek mümkün.
    - İlgili konu: Genlerimiz bencil olabilir mi? Kalıtsal kanserler ve genleri
  • Yaş
    Bazı araştırmalara göre yaş faktörü de üçlü negatif meme kanserine yakalanma riskini etkileyen faktörler arasında. Çalışmalara göre menopoz öncesi üçlü negatif meme kanserine yakalanma riski; menopoz sonrasına göre daya yüksek.
  • Irk ve etnik köken
    Bazı çalışmalar ırkların üçlü negatif meme kanseri risklerinin farklı olduğunu öne sürmektedir. Üçlü negatif meme kanseri Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda normalden fazla görülmektedir.
  • Hamilelik
    Bazı çalışmalara göre kadınlarda gebelik geçmişi üçlü negatif meme kanserinin riskini artırabilir veya azaltabilir. Bu kanser türünde çocuk sahibi olan kadınların olmayanlara göre daha fazla risk altında olduğu düşünülüyor. Sadece bir çocuğu olan kadınlar, birden fazla çocuğu olanlara göre daha az risk altındadırlar.

Üçlü negtif meme kanseri nasıl teşhis edilir?

Teşhisi diğer meme kanserlerinden farklı değildir. Üçlü negatif meme kanseri mamografi ile tespit edilebilir. Ayrıca diğer meme kanseri türlerinde olduğu gibi kişinin kendisi memesinde kitle fark ederek hekime başvurabilir. Bir kitle ya da büyüme tespit edildiğinde şüpheli dokunun meme biyopsisi ile alınıp incelemesi gerekecektir. Patoloji raporunun ardından kanser hücrelerinin olup olmadığı belli olur. Eğer meme kanseri teşhisi konuşmuşsa, bu tümör dokusu östrojen-progesteron ve Her2 reseptörleri yönünden immünhistokimyasal incelemeye tabi tutulur. Bu üç tümör belirteci negatif ise üçlü negatif emme kanseri denilir.

- İlgili konu: Meme kanseri belirtileri ve tedavisi – sorular ile TANI YOLCULUĞU

Üçlü negatif meme kanseri tedavisi nasıldır?

Standart yaklaşımda gelinen son nokta

  • Üçlü negatif meme kanseri için tedavi tarihsel olarak kemoterapiydi çünkü hedefe yönelik tedavi nispeten yakın zamana kadar ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almamıştı (bakınız sacituzumab govitekan).
  • Kemoterapi tedavinin temelini oluşturmaya devam etse de poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri, bir germ hattı (kalıtsal) BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu olan ileri evre üçlü negatif meme kanserine sahip hastalar için yeni bir tedavi seçeneğidir. PARP inhibitörleri, erken evre hastalığı olan bir BRCA mutasyonu taşıyıcılarında da araştırılmaktadır.
  • Ek olarak, tümörleri programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) pozitif ileri evre üçlü negatif meme kanserli bireyler için 2 adet FDA onaylı immünoterapi seçeneğimiz var. Tekrarlayan metastatik üçlü negatif meme kanserli hastaların yaklaşık %20 ila %40'ında PD-L1 pozitif hastalık vardır; bu hastalarda, atezolizumab (Tecentriq) ve pembrolizumab (Keytruda) kemoterapiye eklendiğinde progresyonsuz sağkalımı (PFS*, ilerlemesiz yaşam süresi) iyileştirme yeteneğini göstermiştir.
  • Bununla birlikte, üçlü negatif meme kanserli hastaların çoğu için kemoterapi birincil seçenek olmaya devam etmektedir.

- İlgili konu: Kanserin kötüleşmesine kadar geçen süre PFS ve son yıllarda kullanımı artan İkinci PFS veya PFS-2 nedir?

Günümüzde hangi yeni tedavi yaklaşımları araştırılıyor?

Hem devam eden hem de tamamlanan bir dizi çalışma, erken evre üçlü negatif meme kanseri (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) hastalarda PARP inhibitörlerinin, immünoterapinin veya her ikisinin etkinliğini değerlendirmektedir; bunlar arasında talazoparibin bir faz 2 klinik çalışması (Talzenna, Pfizer; NCT03499353) ve sonuçları bu yılın başlarında JAMA Oncology'de yayınlanan devam eden faz 2 I-SPY2 çalışması bulunmaktadır.

PARP inhibitörleri, germline BRCA1 / 2 mutasyonları olan kişilerde monoterapi olarak ve mutasyon taşımayan hastalarda kemoterapi ve immünoterapi ile kombinasyon halinde değerlendirilmiştir. Metastatik hastalığı olan hastalarda, PD-L1 pozitif TNBC'ye sahip olanlar için immünoterapi onaylanmıştır. Erken evre aşamasında, immünoterapi, PD-L1 durumundan bağımsız olarak hastalara fayda sağlıyor gibi görünmektedir (I-SPY2, KEYNOTE-522 ve IMpassion031 verilerinde) ve yüksek riskli hastalığı olanlar, standart neoadjuvan kemoterapiye immünoterapinin eklenmesinden en çok yarar görmektedir.

Ayrıca, faz 3 denemeleri, ileri evre TNBC’li hastalarda kemoterapi ve immünoterapi ile kombinasyon halinde mitojenle aktive olan protein kinaz 1 (MEK) inhibitörlerinin, AKT serin / treonin kinaz 1 (AKT1) inhibitörlerinin veya fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) inhibitörlerinin etkinliğini araştırmaktadır. Başka bir yaklaşımda, androjen reseptör (AR) antagonistlerinin kullanımı, AR'yi ifade eden TNBC'li hastalarda araştırılmaktadır. Translasyonel Meme Kanseri Araştırma Konsorsiyumu (TBCRC), ileri AR-pozitif TNBC'li hastalarda enzalutamide (Xtandi, Astellas) karşı enzalutamid artı bir glukokortikoid reseptör antagonisti (mifepriston) karşısında hekimin kemoterapi seçimini değerlendirmek için yakında bir çalışma başlatacak.

Son olarak, antikor-ilaç konjugatı sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy, Immunomedics), ilerlemiş hastalık için en az 2 basamak tedavi almış metastatik TNBC'li hastalarda kullanım için 2020 başlarında FDA onayı aldı. Neoadjuvan ortamında sacituzumabın rolünü değerlendiren çalışmalar devam etmektedir. Araştırmacılar ayrıca ileri evre ve hatta erken evre hastalıkta kombinasyon immünoterapisini gözden geçiriyorlar. Bu immünoterapi ajanları, LAG3 (lenfosit aktivasyon geni 3), TIM3 (T hücre immünoglobulini ve müsin alanı içeren protein 3), TIGIT (Ig ve ITIM alanlarına sahip T hücre immünoreseptörü) ve TLRs (Toll benzeri reseptörler) gibi proteinleri hedefleyen yeni ilaçları içerir.

TNBC için endokrin tedavisini amaçlayan herhangi bir çalışma var mı?

Erken TNBC'de östrojen reseptörü beta (ERβ) ekspresyonu, nüks için yüksek risk ve kısa genel sağkalım ile ilişkilidir. ERβ, TNBC'lerin %30'una kadar eksprese edilir ve in vivo çalışmalar, ERβ -pozitif tümörlerin estradiol ile tedavisinin tümör gerilemesine yol açtığını göstermiştir. Faz 2 TBCRC 051 çalışması, ERβ (NCT03941730) ifade eden ileri evre TNBC'li hastalarda estradiol tedavisinin etkinliğini incelemektedir.

Neooadjuvan ortamda hangi yaklaşımlar potansiyel olarak kullanılabilir?

Neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) ortamında, çok sayıda çalışma, I-SPY2, KEYNOTE-522 ve IMpassion031 dahil olmak üzere standart neoadjuvan kemoterapiye immünoterapi eklenmesiyle patolojik tam yanıt (pCR) oranında bir iyileşme göstermiştir. I-SPY2'de, pembrolizumabın standart neoadjuvan kemoterapiye eklenmesinin, hem hormon reseptörü pozitif / insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif meme kanseri olan hastalarda ve TNBC'li hastalarda tahmini pCR oranlarını iki katından fazla artırdığını buldu.

New England Journal of Medicine'de bu yılın başlarında yayımlanan randomize bir faz 3 çalışması olan KEYNOTE-522, pembrolizumabın neoadjuvan kemoterapiye eklenmesinin erken evre TNBC'li hastalar arasında pCR oranını önemli ölçüde artırdığını doğruladı.

Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO) 2020 yıllık toplantısında sunulan ve eşzamanlı olarak Lancet'te yayınlanan IMpassion031, atezolizumabın standart neoadjuvan kemoterapiye eklenmesinin de tek başına kemoterapiye kıyasla pCR'yi önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi. Chicago Üniversitesi’nde Meme Onkolojisi Direktörü olan Dr. Rita Nanda immünoterapinin sonunda erken evre TNBC'de kullanılmak üzere FDA onayı alacağından şüphelendiğini, ancak immünoterapiye yanıtı öngören biyobelirteçleri tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu söyledi.

Araştırmacılar, immünoterapinin neden IMpassion130'da PD-L1 pozitif metastatik TNBC'de etkili olduğunu ancak IMpassion131'de etkili olmadığını anlıyor mu?

IMpassion130'da, atezolizumabın nab-paklitaksele (Abraxane, Celgene) eklenmesi, PFS'yi ve genel sağkalımı önemli ölçüde iyileştirmiştir. IMpassion131'de, tersine, atezolizumabın paklitaksele eklenmesi, ne PD-L1 pozitif popülasyonda ne de tüm tedavi popülasyonunda PFS'yi veya genel sağkalımı önemli ölçüde iyileştirmedi. IMpassion130 ve IMpassion131'in neden farklı sonuçlara sahip olduğu belirsiz kalsa da bir dizi açıklama mümkündür. İlk olarak, PD-L1'in sağlam bir öngörücü biyobelirteç olmadığını biliyoruz. Erken meme kanseri durumunda, PD-L1’in durumu, kemoterapiye bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörünün eklenmesinden elde edilen fayda ile ilişkili değildir. İkinci olarak, bu 2 denemenin sonuçları arasındaki farkın tesadüfen oluşması mümkündür; paklitaksel ve paklitaksel artı atezolizumab grupları için güven aralıkları çakışıyordu. Bazıları, paklitaksel ile kullanılan kortikosteroid premedikasyonunun, immün kontrol noktası inhibitörünün etkinliğini bastırmış olabileceğine inanmasına rağmen, paklitaksel bazlı kemoterapiye kontrol noktası inhibitörleri eklendiğinde neoadjuvan ortamda gözlemlenen anlamlı etkinlik sinyalleri göz önüne alındığında bu açıklamanın daha az olası olduğu düşünülüyor.

TNBC ile ilgili araştırmalar için gelecekte neler var?

Son 2 yılda, BRCA1 / 2 mutasyonu ile ilişkili hastalık için PARP inhibitörlerinin onayları, PD-L1 pozitif hastalık için immünoterapi ve önceden tedavi edilmiş metastatik TNBC için sacituzumab govitecan-hziy dahil olmak üzere TNBC tedavisinde bir dizi ilerleme kaydedilmiştir. Metastatik TNBC için bu etkili ajanların tanımlanmasıyla, gelecekteki çalışmalar bunların erken meme kanserindeki rollerini araştırmaya odaklanacaktır.

Giderek daha belirgin hale gelen şey, yanıtı öngören biyolojik belirteçlere duyulan ihtiyaçtır. BRCA1 ve BRCA2'deki mutasyonların, PARP inhibitörlerinden kimin yararlanacağını tahmin etmeye yardımcı olabileceğini biliyoruz ve devam eden çalışmalar, bir PARP inhibitörü yanıtının öngörüsü için diğer biyobelirteçleri değerlendiriyor. Dr. Nadine Tung, PARP inhibisyonunun aynı zamanda germ hattı PALB2 mutasyonlarına sahip metastatik meme kanserli hastalara da fayda sağladığını gösteren verileri yayınladı. Ek olarak, somatik BRCA1 / 2 mutasyonlarına sahip olanlar PARP inhibitörü olaparibden (Lynparza, AstraZeneca) yararlanır.

PD-L1 pozitifliği, metastatik TNBC'de bir immünoterapi yararının öngörüsü olsa da, bir biyobelirteç olarak mükemmel olmaktan uzaktır. Fayda öngörücü daha sağlam belirteçler belirlemeye odaklanan araştırmalar devam etmektedir.

Hastanın tedavi planına aktif katılması önemlidir. Bu plan atılacak adımların ve kanserin tedaviye cevap vermemesi veya yayılmaya başlaması gibi ihtimallerde neler yapılabileceğini içermelidir.

Tedavi süresinde önemli başka bir konu ise her zaman belirttiğimiz gibi kişinin egzersiz yapması ve sağlıklı beslenmesidir. Doğru diyet ve egzersizler ile tedavi sırasında daha iyi hissetmeye yardımcı olur.

Üçlü negatif meme kanserinde yaşam süreleri ve hastalığın seyri (prognoz), kanserin tanı anındaki evresine, tedaviye nasıl yanıt verdiğine ve diğer kişisel faktörlere göre değişmektedir. Kanserin erken evrede teşhis edilebilmesi ve etkili bir şekilde tedavi edilebilmesi elbette sağ kalım oranlarını artırmaktadır.