Meme Kanserinde Metastaz: Suçlu, Yaygın Bir Kalıtsal Gen Değişimi mi?

Yeni bir araştırma, meme kanserinin metastaz yapma riskinin kişinin doğuştan getirdiği genetik mirasla ilişkili olabileceğini ortaya koydu. Bu bulgu, kanser biyolojisinde köklü bir paradigma değişikliğine işaret ediyor: Metastaz yalnızca tümör hücresinin değil, aynı zamanda "konak hücrenin" genetik zemininin de bir sonucu olabilir.

🧬 Meme Kanserinde Metastazın Şifresi: Kalıtsal Bir Genetik Varyant Mı?

Meme kanseri tedavisinde erken tanı, cerrahi, sistemik tedaviler ve immünoterapi alanında önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, hastalığın metastaz yaparak tekrarlaması hâlâ en önemli risklerden biri olmaya devam ediyor. Bilim insanları onlarca yıldır metastazı açıklamak için tümör hücrelerinin içindeki somatik mutasyonlara odaklandı: yani “tohumu” anlamaya çalıştık. Ancak 2025 yılında Cell dergisinde yayımlanan çığır açıcı bir çalışma, dikkatimizi başka bir yöne çeviriyor. Belki de asıl sorun "toprakta" — yani hastanın doğuştan gelen genetik altyapısında yatıyor.

🧪 Çalışma Tasarımı

Bu çığır açıcı çalışma, çok katmanlı bir metodoloji kullanarak kalıtsal bir genetik varyantın meme kanserinde metastaza etkisini ortaya koydu. Araştırma üç temel aşamada yürütüldü:

1. Klinik Kohort Verisi:

• İsveç’teki geniş bir erken evre meme kanseri kohortuna ait genetik ve klinik veriler analiz edildi.
• Araştırmada odaklanılan genetik değişiklik, PCSK9 adlı gendeki rs562556 (V474I) varyantıydı.
• Hastalar rs562556 (V474I) varyantına göre sınıflandırıldı.
• 15 yıllık takip sonucunda, her iki kromozomunda da bu değişikliği taşıyan hastalarda (yani “homozigot” olanlarda) uzak metastaz riski %22 iken, değişikliği hiç taşımayanlarda risk %2 düzeyindeydi. Yani bu genetik değişim, meme kanserinin seyrini 11 kata kadar etkileyebilecek güçte.

2. Fare Modelinde Genetik Fonksiyon Analizi:

• İnsanlardaki bu varyantın işlevini anlamak için, PCSK9 geninin iki farklı versiyonunu taşıyan transgenik fareler oluşturuldu:
  • hPCSK9^474Val/Val (normal)
  • hPCSK9^474Ile/Ile (varyant)
• Meme kanseri hücreleri bu farelere enjekte edilerek metastaz gelişimi gözlemlendi.
• Varyant taşıyan farelerde akciğer metastazı sıklığı ve yaygınlığı belirgin şekilde daha yüksek bulundu.

3. Moleküler Mekanizma Çözümlemesi:

• PCSK9 V474I varyantının metastazı nasıl artırdığını anlamak için yapılan deneylerde, bu varyantın tümör hücrelerinin yüzeyinde yer alan LRP1 adlı reseptör proteini baskıladığı gösterildi.
• LRP1 baskılandığında, normalde metastazı engelleyen XAF1 ve USP18 genleri susturuluyor.
• Bu değişim, tümör hücrelerinin metastatik kapasitesini artırıyor.

💊 Tedavi Fırsatı: PCSK9 İnhibitörleri Onkolojide mi Kullanılacak?

PCSK9 gen ürünü, kolesterol metabolizmasında rol oynayan bir proteindir ve bu nedenle evolocumab gibi FDA onaylı ilaçlarla baskılanabiliyor. Fare modellerinde yapılan deneylerde bu inhibitörlerin metastazı baskılayabileceğine dair erken bulgular elde edildi. Araştırma ekibi, ilerleyen süreçte yüksek riskli hastalarda proflaktik (önleyici) klinik çalışmalar başlatmayı hedefliyor.

🧠 Metastazın Yeni Tanımı: “Kalıtsal Bir Hastalık Olabilir”

Araştırmanın başyazarı Dr. Sohail Tavazoie şöyle diyor: “Bunca yıldır tohumu, yani tümörü inceledik. Ama asıl sorun toprakta olabilir.”

Bu söz, kanserin sadece hücre içi mutasyonlarla değil, bireyin bağışıklık sistemi, metabolizması ve doku mikroçevresi gibi konak faktörlerle de şekillendiğini vurguluyor.

🔍 Diğer Kanserlere Uygulanabilir mi?

Daha önce yapılan bir çalışmada, melanomda APOE2 varyantını taşıyan bireylerde sağkalımın olumsuz etkilendiği gösterilmişti. Bu, metastaz eğiliminin yalnızca meme kanserine özgü olmadığını, başka kanser türlerinde de kalıtsal genetik temellere dayanabileceğini düşündürüyor.

🧭 Klinik ve Toplumsal Çıkarımlar

• Genetik analizler yalnızca tümöre değil, germline (kalıtsal) genetik yapıya da yönelmeli mi?
• Yüksek riskli bireyler, metastaz önleyici stratejilere daha erken dâhil edilebilir mi?
• Kişiselleştirilmiş onkoloji, kişinin doğuştan getirdiği risklere göre yeniden mi şekillenmeli?

🔚 Sonuç: Yeni Bir Metastaz Anlayışının Eşiğindeyiz

PCSK9 varyantına dair bu bulgular, metastazın doğuştan gelen genetik faktörlerle şekillenebileceğini ve önleyici stratejilerin daha da kişiselleştirilebileceğini gösteriyor. Klinik uygulamaya geçmesi için zaman gerekse de, bu tür çalışmalar gelecekte “germline hedefli metastaz önleme” kavramını gündeme taşıyabilir.