0
PD-L1 nedir? Testinin ve pozitifliğinin kanser immünoterapisinde önemi

PD-L1 nedir? Testinin ve pozitifliğinin kanser immünoterapisinde önemi

Kanser hücrelerini bağışıklık sisteminden kaçma yollarından biri, PD-L1 ismindeki proteinleri hücre yüzeyinde yoğun bir şekilde barındırmasıdır. PD-L1, bağışıklık sisteminin T hücrelerini pasifleştiren bir dur işareti gibi çalışır.

Kanser hücreleri ve bağışıklık sistemi arasında yoğun bir etkileşim vardır. İmmün kontrol noktası denilen bu etkileşimde kilit rol oynayan moleküllerin keşfedilmesi, kanser immünoterapilerinin önünü açmıştır. Bu moleküllerin en iyi bilinenleri;

  • PD-1: Programlı ölüm-1 reseptörü (programmed death 1),
  • PD-L1: Programlı ölüm ligandı 1 (programmed death ligand 1),
  • PD-L2: Programlı ölüm ligandı 2 ve
  • B7.1’dir.

Hücrelerimiz PD-L1 gibi bağışıklık sistemini baskılayan moleküllere neden gerek duymaktadır?

Bunun aslında çok basit bir sebebi vardır: bağışıklık sisteminin vücuda ait hücreleri yabancı olarak tanımaması için. Fakat bu önemli mekanizma, tümör hücreleri de kendi hücrelerimizin başkalaşmış hali olduğu için, kanser söz konusu olduğunda bir dezavantaja dönüşebilmektedir.

Aşağıdaki şekilde, bağışıklık sisteminin temel elemanlarından T hücrelerinin, immün kontrol noktası molekülleri aracılığı ile, normal bir hücremizi (epitel hücresi) nasıl yabancı olarak algılamadığı resmedilmiştir.

immun kontrol noktasi molekulleri normal hucre t hucre etkilesimi 389004

PD-1, aktive T hücrelerinin ve antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan immunoglobulin süperailesine ait protein yapısında bir hücre zarı reseptörüdür.

PD-L1, kanser hücreleri, tümör mikroçevresinde bulunan bağışıklık sistemi hücreleri ve çeşitli sağlıklı dokuların yüzeyinde bulunan ve immün sistemi baskılamada önemli rol oynayan bir hücre zarı proteinidir.

PD-L2, antijen sunan immün hücrelerin yüzeyinde bulunan zar proteinidir.

Aşağıdaki şekilde, immün kontrol noktası moleküllerinin etkileşimi sonrası T hücrelerinin, bir tümör hücresini nasıl dost olarak algıladığı resmedilmiştir.

kanser hucresi t hucre etkilesimi bagisiklik sistemi kontrol noktasi 802734

Yeni nesil kanser immünoterapileri olan immün kontrol noktası inhibitörlerinin amacı, PD-L1 ve PD-1 gibi moleküllerin etkileşmelerini engelleyerek, bağışıklık sistemini kansere karşı aktivite etmektir. Bağışıklık sistemini pasifleştiren moleküllerin çalışmasını engelleyecek monoklonal antikor yapısındaki ilaçlar ile bu sağlanabilmektedir. Ancak, sağlıklı hücreler de bu artan bağışıklık yanıtından kısmen etkilenebilirler.

Aşağıdaki şekilde, hem PD-1 hem PD-L1'e karşı geliştirilen monoklonal antikor yapısındaki immünoterapi ilaçları resmedilmiştir.

immunoterapiler immun kontrol noktasi duzenleyiciler inhibitorler keytruda opdivo yervoy atezolizum

PD-L1 pozitif ne demek?

Bazı tümörler hücre yüzeylerinde PD-L1 proteinini yüksek oranda bulundururlar ve bunlara PD-L1 pozitif tümör denir. PD-L1, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 sınıfı immünoterapilerin etkinliğini öngören değerli bir biyobelirteçtir.

Farklı PD-L1 ölçüm yöntemleri

Her tümörde PD-L1 aynı yoğunlukta bulunmaz. Bununla birlikte PD-L1 pozitifliğinin değerlendirmesinde günümüzde 3 skor kullanılmaktadır.

  1. TPS (tümör proporsiyon skoru)
  2. CPS (kombine proporsiyon skoru)
  3. TC (tümör hücresi), IC (immün hücre) skoru

Aşağıda, bu 3 farklı skorun, patoloji blokları üzerinde immünhistokimyasal (İHK) boyamalarla nasıl hesaplandığı görülebilir:

pd l1 olcum ycntemlerinin karsilastirilmasi cps tps ic tc 945907

Yukarıdaki şeklin açıklaması: PD-L1 değerlendirmesi için mevcut puanlama kriterlerinin şematik gösterimi. CPS (Kombine pozitif skor): PD-L1 pozitif olan hem tümör hem de bağışıklık sistemi hücrelerinin toplam tümör hücrelerine oranıdır. TPS (tümör oranı skoru): PD-L1 pozitif boyanan tümör hücrelerinin toplam tümör hücrelerine oranıdır. IC (immün hücre): PD-L1 pozitif bağışıklık hücresinin tümör alanına oranıdır.

PD-L1 test kitleri

Farklı PD-L1 ölçüm türleri için farklı test kitleri oluşturulmuştur ve FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), bir immünoterapinin kullanımını PD-L1 pozitifliğine bağlamışsa - ki her immünoterapi onayı PD-L1 pozitifliği şartına bağlanmamıştır - eşzamanlı olarak hangi kitin kullanılması gerektiğini de onay sırasında belirtmektedir. Aşağıdaki tabloda hangi kanserde hangi immünoterapi sınıfı için hangi PD-L1 test kiti kullanılması gerektiği listelenmiştir.

pd l1 testi olcum kit cesitleri dako 22c3 ventana sp142 sp263 kanser immunoterapisi icin 846540

Gelin, bunlardan tümör proporsiyon skorunu (tumor proportion score, TPS) örneklerle anlatalım. TPS, patoloji örneğindeki kanser hücrelerinin yüzde kaçının PD-L1 yönünden pozitif olduğunu ifade etmektedir. TPS’ye göre PD-L1 pozitifliği 3 kategoride değerlendirilmektedir:

  1. TPS <%1: PD-L1 negatif
  2. TPS %1 - 49: PD-L1 zayıf pozitif 
  3. TPS ≥%50: PD-L1 güçlü pozitif

Örneğin, küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda yapılan bir çalışmaya göre hastaların;

  • %10.6’sında TPS ≥%50;
  • %24.7’sinde TPS %1 – 49 ve 
  • %64.7’sinde TPS <%1 olarak bulunmuştur.

PD-L1'i daha yoğun bulunduran tümörlerin immün kontrol noktası inhibitörlerine daha iyi yanıt verdikleri bilinmektedir.

pd l1 pozitif kucuk hucre disi akciger kanseri TPS 885359

PD-L1 biyobelirteci ile ilgili tartışmalı noktalar da vardır. Bazı hastalar PD-L1 yönünden negatif olsa da immünoterpilere iyi yanıt verebilmektedir; bu da, bilinen immün kontrol noktaları dışında başka mekanizmaların da kanser-bağışıklık sistemi etkileşimini etkilediğini düşündürmektedir. Bununla birlikte bir diğer tartışma konusu PD-L1’in zamanla değişebilen bir biyobelirteç olmasıdır.

PD-L1 testi nasıl yapılır?

PD-L1 testinin tümörden alınan biyopsi örneğinden yapılması önerilmektedir. PD-L1 testini likit (sıvı örnekten, kandan) biyopsi ile çalışılması denemeleri de bulunmakla birlikte, likit PD-L1 testinin henüz FDA onayı yoktur.

  • Bir hastanın kanserine ait örnek (biyopsi) doktor tarafından alınır ve bir patoloji laboratuvarına gönderilir. Laboratuvar kanser örneğini parafin içine sokar ve ince dilimler halinde keser.
  • Laboratuvarda bu parafin blok kesitleri PD-L1'e özgü immünohistokimya boyama tekniği ile incelenir. Kesit PD-L1 yönünden ne kadar pozitifse, görüntü o oranda koyu kahverengi olur.
  • PD-L1 test sonucu genelde 10 iş günü içinde verilmektedir.
  • Test için gönderilen numune, değerlendirmeye yeterli bulunması için en az 100 tümör hücresi içermelidir.

Sonuç

PD-L1, bağışıklık sisteminin T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayan ve tümörlerin ilerlemesine neden olan bir moleküldür. Akciğer, mide, karaciğer, böbrek, yemek borusu, pankreas, kadın yumurtalık ve mesane kanseri gibi kanserlerde, PD-L1'in aşırı ekspresyonunun (pozitifliği), kötü klinik sonuçlarla, meme kanserinde ise daha iyi klinik sonuçlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Kolorektal kanser ve melanomda PD-L1 ekspresyonunun prognostik (gidişatı tahmin edici) değeri tartışmalıdır. Bu nedenle örneğin kolorektal kanserler için başka biyobelirteçler (MSI, TML gibi) daha ön plandadır.

Yapılan çalışmalar, tümör hücrelerinde PD-L1 düzeyinin tedavi (immünoterapi) seçiminde yol gösterici olabileceğini göstermektedir. Kanseri türüne ve kaynaklandığı organa bağlı olarak değişmekle birlikte, PD-L1 pozitif tümörü olan hastalar, negatif olanlara göre, immün kontrol noktası baskılayıcı ilaçlara 2-3 kat daha yüksek objektif yanıt vermektedir.

Günümüzde PD-L1 ölçümü için önerilen ve FDA onayı olan test yöntemi, tümör dokusundan immünhistokimyasal olarak PD-L1 proteinini ölçümüdür. Fakat doku biyopsisi olmayan/yapılamayan hastalarda, likit (kandan, sıvı) biyopsi ile PD-L1 bakılabilmektedir. Kanın plazma kısmında sPD-L1 proteininin bazı kanserlerde yükseldiği ve bunun kötü prognoz (hastalık gidişatı) ve metastazla ilişkili olduğunu gösteren yayınlar da vardır. Tümör dokusunda PD-L1 pozitif bulunan hastalarda, immünoterapilerle tedavi izleminde plazma sPD-L1 proteini güçlü bir biyobelirteç olabilir. Tedavi kararı vermek için ise tek başına kullanılmamalıdır; tümör dokusunda PD-L1 düzeyi ve tümör prognozunu etkileyen tüm diğer parametrelerle birlikte değerlendirilmelidir. 

*

İLGİLİ KONULAR

- Anlamı merak edilen onkolojik terimler

- İmmünoterapi ilaçları yan etkileri nelerdir, nasıl tedavi edilir?

- Mikrosatellit instabilite nedir? DNA yanlış eşleşme tamiri ne demektir?

Lin G, Fan X, Zhu W.

Prognostic significance of PD-L1 expression and tumor infiltrating lymphocyte in surgically resectable non-small cell lung cancer.

Oncotarget. 2017 Aug.

Sağlık ve Mutlulukla Kalın...

Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.

Kanser tanısına sahip bir hasta için online muayene randevusu hakkında bilgi almak için aşağıdaki formu doldurabilirsiniz.


İlgili Haberleri


Tümör Organoidleriyle Kişiselleştirilmiş Tedavi Seçiminde Büyük Adım

Tümör Organoidleriyle Kişiselleştirilmiş Tedavi Seçiminde Büyük Adım

Son yıllarda tümör organoidleri (tümöroidler), kişiselleştirilmiş kanser tedavisinde dikkat çeken ve umut vadeden bir yöntem haline...

Kanserin Genetik Haritasını Çözmek: Yeni Nesil Uzun Okuma Dizileme Teknolojileri

Kanserin Genetik Haritasını Çözmek: Yeni Nesil Uzun Okuma Dizileme Teknolojileri

Neden Yeni Dizileme Teknolojilerine İhtiyacımız Var? Kanser, genetik mutasyonların karmaşık bir bileşkesinden doğan ve hücresel evrim yasalarına...

ChatGPT’yi Kanserle İlgili Bilgi Almak İçin Kullandınız mı? Görüşünüzü Bizimle Paylaşın

ChatGPT’yi Kanserle İlgili Bilgi Almak İçin Kullandınız mı? Görüşünüzü Bizimle Paylaşın

ChatGPT Kullanımı ve Hekim Güveni İlişkisi ChatGPT ve benzeri yapay zekâ tabanlı sohbet robotları, sağlık alanında yeni...

Radyologlar mı Yapay Zekâ mı? Görmezden Gelinemeyecek Kadar Büyük Bir Goril

Radyologlar mı Yapay Zekâ mı? Görmezden Gelinemeyecek Kadar Büyük Bir Goril

Beklemediğimiz Şeyleri Çoğu Zaman Gerçekten Görmüyoruz 2013 yılında tıp dünyasını sarsan oldukça çarpıcı bir deney yapıldı. Akciğer...

Hakkımda

Özgeçmişim, kanser tanı ve tedavisine dair çalışmalarım ve ilgi alanlarım için tıklayın.

Prof. Dr. Mustafa Özdoğan Hakkında