Kanser hücrelerini bağışıklık sisteminden kaçma yollarından biri, PD-L1 ismindeki proteinleri hücre yüzeyinde yoğun bir şekilde barındırmasıdır. PD-L1, bağışıklık sisteminin T hücrelerini pasifleştiren bir dur işareti gibi çalışır.

Kanser hücreleri ve bağışıklık sistemi arasında yoğun bir etkileşim vardır. İmmün kontrol noktası denilen bu etkileşimde kilit rol oynayan moleküllerin keşfedilmesi, kanser immünoterapilerinin önünü açmıştır. Bu moleküllerin en iyi bilinenleri;

  • PD-1: Programlı ölüm-1 reseptörü (programmed death 1),
  • PD-L1: Programlı ölüm ligandı 1 (programmed death ligand 1),
  • PD-L2: Programlı ölüm ligandı 2 ve
  • B7.1’dir.

Hücrelerimiz PD-L1 gibi bağışıklık sistemini baskılayan moleküllere neden gerek duymaktadır?

Bunun aslında çok basit bir sebebi vardır: bağışıklık sisteminin vücuda ait hücreleri yabancı olarak tanımaması için. Fakat bu önemli mekanizma, tümör hücreleri de kendi hücrelerimizin başkalaşmış hali olduğu için, kanser söz konusu olduğunda bir dezavantaja dönüşebilmektedir.

Aşağıdaki şekilde, bağışıklık sisteminin temel elemanlarından T hücrelerinin, immün kontrol noktası molekülleri aracılığı ile, normal bir hücremizi (epitel hücresi) nasıl yabancı olarak algılamadığı resmedilmiştir.

immün kontrol noktası molekülleri normal hücre t hücre etkileşimi

PD-1, aktive T hücrelerinin ve antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan immunoglobulin süperailesine ait protein yapısında bir hücre zarı reseptörüdür.

PD-L1, kanser hücreleri, tümör mikroçevresinde bulunan bağışıklık sistemi hücreleri ve çeşitli sağlıklı dokuların yüzeyinde bulunan ve immün sistemi baskılamada önemli rol oynayan bir hücre zarı proteinidir.

PD-L2, antijen sunan immün hücrelerin yüzeyinde bulunan zar proteinidir.

Aşağıdaki şekilde, immün kontrol noktası moleküllerinin etkileşimi sonrası T hücrelerinin, bir tümör hücresini nasıl dost olarak algıladığı resmedilmiştir.

kanser hücresi t hücre etkileşimi bağışıklık sistemi kontrol noktası

Yeni nesil kanser immünoterapileri olan immün kontrol noktası inhibitörlerinin amacı, PD-L1 ve PD-1 gibi moleküllerin etkileşmelerini engelleyerek, bağışıklık sistemini kansere karşı aktivite etmektir. Bağışıklık sistemini pasifleştiren moleküllerin çalışmasını engelleyecek monoklonal antikor yapısındaki ilaçlar ile bu sağlanabilmektedir. Ancak, sağlıklı hücreler de bu artan bağışıklık yanıtından kısmen etkilenebilirler.

Aşağıdaki şekilde, hem PD-1 hem PD-L1'e karşı geliştirilen monoklonal antikor yapısındaki immünoterapi ilaçları resmedilmiştir.

immunoterapiler immun kontrol noktasi duzenleyiciler inhibitorler keytruda opdivo yervoy atezolizum

PD-L1 pozitif ne demek?

Bazı tümörler hücre yüzeylerinde PD-L1 proteinini yüksek oranda bulundururlar ve bunlara PD-L1 pozitif tümör denir. PD-L1, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 sınıfı immünoterapilerin etkinliğini öngören değerli bir biyobelirteçtir.

  • FDA onaylı anti-PD-1 immünoterapiler: pembrolizumab (piyasa adı Keytruda), nivolumab (Opdivo),
  • anti-PD-L1 immünoterapiler: atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) ve avelumab (Bevancio)

Bununla birlikte her tümörde PD-L1 aynı yoğunlukta bulunmaz. PD-L1 pozitifliğinin değerlendirmesinde günümüzde en yaygın kullanılan sistem tümör proporsiyon skorudur (tumor proportion score, TPS). TPS, patoloji örneğindeki kanser hücrelerinin yüzde kaçının PD-L1 yönünden pozitif olduğunu ifade etmektedir. TPS’ye göre PD-L1 pozitifliği 3 kategoride değerlendirilmektedir:

  1. TPS <%1: PD-L1 negatif
  2. TPS %1 - 49: PD-L1 zayıf pozitif 
  3. TPS ≥%50: PD-L1 güçlü pozitif

Örneğin, küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda yapılan bir çalışmaya göre hastaların;

  • %10.6’sında TPS ≥%50;
  • %24.7’sinde TPS %1 – 49 ve 
  • %64.7’sinde TPS <%1 olarak bulunmuştur.

PD-L1'i daha yoğun bulunduran tümörlerin immün kontrol noktası inhibitörlerine daha iyi yanıt verdikleri bilinmektedir.

pd l1 pozitif küçük hücre dışı akciğer kanseri TPS

PD-L1 biyobelirteci ile ilgili tartışmalı noktalar da vardır. Bazı hastalar PD-L1 yönünden negatif olsa da immünoterpilere iyi yanıt verebilmektedir; bu da, bilinen immün kontrol noktaları dışında başka mekanizmaların da kanser-bağışıklık sistemi etkileşimini etkilediğini düşündürmektedir. Bununla birlikte bir diğer tartışma konusu PD-L1’in zamanla değişebilen bir biyobelirteç olmasıdır.

PD-L1 testi nasıl yapılır?

PD-L1 testinin tümörden alınan biyopsi örneğinden yapılması önerilmektedir. PD-L1 testini likit (sıvı örnekten, kandan) biyopsi ile çalışılması denemeleri de bulunmakla birlikte, likit PD-L1 testinin henüz FDA onayı yoktur.

  • Bir hastanın kanserine ait örnek (biyopsi) doktor tarafından alınır ve bir patoloji laboratuvarına gönderilir. Laboratuvar kanser örneğini parafin içine sokar ve ince dilimler halinde keser.
  • Laboratuvarda bu parafin blok kesitleri PD-L1'e özgü immünohistokimya boyama tekniği ile incelenir. Kesit PD-L1 yönünden ne kadar pozitifse, görüntü o oranda koyu kahverengi olur.
  • PD-L1 test sonucu genelde 10 iş günü içinde verilmektedir.
  • Test için gönderilen numune, değerlendirmeye yeterli bulunması için en az 100 tümör hücresi içermelidir.

Sonuç

PD-L1, bağışıklık sisteminin T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayan ve tümörlerin ilerlemesine neden olan bir moleküldür. Akciğer, mide, karaciğer, böbrek, yemek borusu, pankreas, kadın yumurtalık ve mesane kanseri gibi kanserlerde, PD-L1'in aşırı ekspresyonunun (pozitifliği), kötü klinik sonuçlarla, meme kanserinde ise daha iyi klinik sonuçlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Kolorektal kanser ve melanomda PD-L1 ekspresyonunun prognostik (gidişatı tahmin edici) değeri tartışmalıdır. Bu nedenle örneğin kolorektal kanserler için başka biyobelirteçler (MSI, TML gibi) daha ön plandadır.

Yapılan çalışmalar, tümör hücrelerinde PD-L1 düzeyinin tedavi (immünoterapi) seçiminde yol gösterici olabileceğini göstermektedir. Kanseri türüne ve kaynaklandığı organa bağlı olarak değişmekle birlikte, PD-L1 pozitif tümörü olan hastalar, negatif olanlara göre, immün kontrol noktası baskılayıcı ilaçlara 2-3 kat daha yüksek objektif yanıt vermektedir.

Günümüzde PD-L1 ölçümü için önerilen ve FDA onayı olan test yöntemi, tümör dokusundan immünhistokimyasal olarak PD-L1 proteinini ölçümüdür. Fakat doku biyopsisi olmayan/yapılamayan hastalarda, likit (kandan, sıvı) biyopsi ile PD-L1 bakılabilmektedir. Kanın plazma kısmında sPD-L1 proteininin bazı kanserlerde yükseldiği ve bunun kötü prognoz (hastalık gidişatı) ve metastazla ilişkili olduğunu gösteren yayınlar da vardır. Tümör dokusunda PD-L1 pozitif bulunan hastalarda, immünoterapilerle tedavi izleminde plazma sPD-L1 proteini güçlü bir biyobelirteç olabilir. Tedavi kararı vermek için ise tek başına kullanılmamalıdır; tümör dokusunda PD-L1 düzeyi ve tümör prognozunu etkileyen tüm diğer parametrelerle birlikte değerlendirilmelidir. 

*

İLGİLİ KONULAR

- Anlamı merak edilen onkolojik terimler

- İmmünoterapi ilaçları yan etkileri nelerdir, nasıl tedavi edilir?

- Mikrosatellit instabilite nedir? DNA yanlış eşleşme tamiri ne demektir?