Yaygın Evre Küçük Hücreli Akciğer Kanseri: Beyne ve Ana Tümör Alanına Koruyucu Radyoterapi

Profilaktik Kraniyal Işınlama (Beyin Profilaksisi)

Soru: Yaygın evre (toraksa sınırlı) küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak tedaviye çok iyi yanıt alındığında beyne profilaktik ışınlama (PCI) yapılmalı mı? Bu uygulamanın artıları ve eksileri nelerdir? Sağkalım faydası var mıdır? “Japon çalışması” ne gösterdi?

Arka Plan: Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) yüksek beyin metastazı riski taşır. Tanıda beyin metastazı olmasa bile, yaygın evrede özellikle ilk yıl içinde bu risk %60–70’e kadar yükselir. PCI bu riski mutlak olarak %20–40 oranında azaltabilir. Ancak immünoterapi çağı ile birlikte, PCI’nin yaşam süresi kazancı sorgulanmaya başlanmıştır.

Özellikle yaygın evrede ilk tedaviye yanıt alınan hastalarda, beyne yayılmayı önlemek amacıyla profilaktik kraniyal ışınlama (PCI) uzun yıllar standart yaklaşım olmuştur.

• Olası Yararları (Pros): PCI’nin en büyük avantajı, beyin metastazı riskini belirgin şekilde azaltmasıdır. Örneğin, 2015’te The Lancet’te yayımlanan bir faz 3 çalışma, PCI uygulanan yaygın evre KHAK hastalarında semptomatik beyin metastazı insidansı %15’e düşerken, PCI almayan grupta %40 olarak bulunmuştur. Bu korunma sayesinde 1 yıllık sağkalım oranı da PCI grubunda %27’ye ulaşmış, PCI verilmeyenlerde ise %13’te kalmıştır. Bu tarihi çalışma, PCI’nin birinci yıl sağkalımını neredeyse iki katına çıkardığını ve bu nedenle uzun süre standard bakım olarak benimsendiğini göstermiştir.
• Olası Riskler ve Eksileri (Cons): PCI’nin en önemli dezavantajı, nörolojik ve bilişsel yan etki potansiyeli taşımasıdır. Özellikle ileri yaşlı hastalarda beyin ışınlaması hafıza ve konsantrasyon problemleri gibi geç dönem yan etkilere yol açabilir. Ayrıca her gün ışınlama seansları, bu yaş grubu için zorlayıcı olabilir. Güncel kanıtlar, rutin PCI’nin sağkalıma etkisini sorgulamaktadır: Japonya’da yapılan bir faz 3 çalışma (Takahashi ve ark., Lancet Oncol 2017) iyi yanıtlı yaygın evre hastaları MRI ile yakından izleme şartıyla PCI yerine gözlem koluna almıştır. Bu çalışmada PCI uygulanması, genel sağkalımı uzatmamıştır – hatta median sağkalım PCI kolunda 11.6 ay, gözlem kolunda 13.7 ay bulunmuş ve fark istatistiksel olarak anlamsızdır (HR=1.27, p=0.094). Yani düzenli beyin MRI takibi yapılan hastalarda PCI ile yaşam süresi artışı gösterilememiştir. Buna karşın PCI’nin beyin metastazlarını önlemede halen etkili olduğu görüldü: PCI alanlarda takipte beyin metastazı gelişme oranı %48 iken, PCI yapılmayanlarda %69’a ulaştı (p < 0.0001). Ancak PCI verilmeyen hastalarda metastaz geliştiğinde yoğun MRI takibi sayesinde erken tespit edilip %83’üne beyin ışın tedavisi uygulanabilmiştir (PCI kolunda da %46’sına beynine RT gerekti). Yan etkiler açısından, Japon çalışmasında PCI sonrası 3. ayda Grade 3-4 anoreksi (%6) ve halsizlik (%3) gibi yan etkiler gözlendi, ancak ciddi tedaviye bağlı ölüm saptanmadı. Bu sonuçlar, eğer düzenli MRI ile takip olanağı varsa yaygın evrede PCI’nin “mutlak gerekli” olmadığını ve beyin metastazı gelişirse tedavi edilebileceğini göstermektedir. Ayrıca ACS ve NCCN rehberlerine göre, 70 yaş üstü veya hassas hastalarda PCI’nin nörokognitif etkileri nedeniyle karar dikkatle verilmelidir.

Sonuç ve Öneri: PCI yapılıp yapılmaması kararı, hastanın yaşı, performansı ve takip imkanlarına göre bireyselleştirilmelidir. İleri yaştaki, beyin MRI’ı temiz bir hastada risk-fayda dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer hasta ve yakınları, beyin metastazı riskini azaltmak için hafif bir sağkalım belirsizliğini ve olası bilişsel yan etkileri göze alıyorsa PCI düşünülebilir. Öte yandan, düzenli 3 aylık beyin MRI takibi yapılarak metastaz gelişirse hemen tedavi etme stratejisi de kanıta dayalı bir alternatif olarak kabul edilebilir.

Son yıllarda birçok merkez, özellikle ileri yaştaki iyi yanıtlı yaygın evre KHAK hastalarında, hasta ile ortak karar alarak PCI’yi atlamayı tercih etmektedir. Bu kararda Japon çalışmasının bulguları etkili olmuş ve kılavuzlar da PCI konusunda daha esnek bir tutum almıştır. Örneğin, NCCN rehberi artık PCI’yi bir seçenek olarak sunmakta, kötü performans veya mevcut nörokognitif bozukluğu olanlarda ise önermemektedir.

Özetle: PCI beyin metastazlarını anlamlı oranda azaltır, fakat sağkalım faydası MRI takibi yapılan hastalarda gösterilememiştir; ileri yaş hastalar özelinde PCI’nin olası bilişsel zararları göz önüne alınarak, yakın MRI takibi alternatifi ciddi şekilde düşünülmelidir.

Primer Tümöre Konsolidatif Radyoterapi (Toraks Işınlaması)

Soru: İmmünokemoterapiye (karboplatin-etoposid + atezolizumab) çok iyi yanıt alınmış, ancak rezektabl olmayan toraksa sınırlı yaygın KHAK’de primer tümöre ve mediastene konsolidasyon amaçlı radyoterapi uygulanmalı mı? Eğer uygulanacaksa SBRT (stereotaktik vücut radyoterapisi) mı yoksa konvansiyonel fraksiyonasyon mu? Bu yaklaşımın 1 yıllık hastalıksız sağkalıma ve genel sağkalıma etkileri nelerdir?

Arka Plan: Yaygın evre KHAK’de sistemik tedavi sonrası genellikle intratorasik rezidü hastalık kalır ve çoğu olguda hastalık ilk yıl içinde göğüs içinde nükseder. Atezolizumab gibi bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle sistemik kontrol artsa da, halen bir kısım hastada lokal göğüs kontrolü sorun olmaya devam eder. Bu nedenle, sistemik tedaviye yanıt alınan hastalarda konsolidatif toraks radyoterapisi (TRT) uygulanması araştırılmıştır.

Kanıta Dayalı Faydalar: 2015’te Lancet’te yayımlanan faz 3 CREST çalışması, yaygın evre KHAK’de ilk 4-6 kür platin-etoposid tedavisine yanıt veren hastaları 30 Gy/10 fraksiyon toraks ışınlaması + PCI veya sadece PCI kollarına ayırmıştır. Yani her iki kol da PCI almış, deneysel kolda toraksa RT eklenmiştir.

• Hastalığı Kontrol Etme (PFS) Etkisi: TRT hastalığın ilerlemesini belirgin biçimde yavaşlatmıştır. Progresyon riski anlamlı derecede azalmıştır (HR=0.73, p=0.001). 6. ayda nükssüz sağkalım RT kolunda %24, kontrol kolunda %7 (%17 fark). İntratorasik nüks oranı RT’de %19.8, kontrol kolunda %46 – lokal nüks riski yarı yarıya azalmıştır.
• Sağkalım Etkisi: 1 yıllık sağkalım RT kolunda %33, kontrol %28 (p=0.066). Ancak 2 yıllık sağkalım RT’de %13, kontrolde %3 olup, %10’luk fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.004). Uzun vadeli sağkalım artışı belirgin.
• Tolerabilite ve Yan Etkiler: 30 Gy rejimi genellikle iyi tolere edilmiştir. Ciddi toksisite farkı saptanmamıştır. En sık Grade 3 yorgunluk (%11). 2023 İtalyan gözlemsel çalışmasında da %66 hastada ışınlanan alanda progresyon gelişmemiş, tedavi büyük oranda sorunsuz tamamlanmıştır.

Bu bulgular doğrultusunda araştırmacılar, torasik radyoterapinin standart bakıma eklenmesini önermektedir. Güncel uluslararası kılavuzlar da, toraksa sınırlı veya metastaz kontrolü sağlanmış yaygın evre hastalarda TRT’yi bireysel bazda önermektedir. Özellikle bulky mediastinal hastalık ya da rezidü tümör varlığı durumunda önemlidir.

SBRT mi, Konvansiyonel Fraksiyonlama mı?

TRT uygulanacaksa hangi teknik ve dozla yapılacağı önemlidir. CREST’te kullanılan 30 Gy / 10 fraksiyon rejimi güvenli ve tolere edilebilir bulunmuştur. Bazı merkezler 45 Gy / 15 fraksiyon da kullanmaktadır.

SBRT (Stereotaktik vücut radyoterapisi), erken evre KHAK için cerrahiye alternatif olarak uygundur. Ancak yaygın evrede genellikle birden fazla alanın ışınlanması gerekir. SBRT, sadece küçük, tek odaklı ve kritik yapılardan uzak lezyonlarda düşünülmelidir.

SBRT'nin avantajı: kısa süreli tedavi. Ancak dezavantajı: yüksek dozun bronş, büyük damar, yemek borusu gibi yapılar yakınında ciddi riskler taşımasıdır. Bu nedenle konvansiyonel RT, özellikle birden fazla odak varsa veya merkezî lokalizasyonda daha uygundur. Eğer tek ve izole bir küçük tümör odağı varsa, multidisipliner konsey SBRT’yi de değerlendirebilir.

Sonuç ve Öneri

Kanıtlar, primer tümöre radyoterapi eklemenin hastalığın yeniden ortaya çıkışını geciktirdiğini ve uzun dönemde bazı hastaların hayatta kalma şansını artırdığını göstermektedir.

Tedavi planı hastanın genel durumuna göre şekillendirilmelidir: İleri yaş ve ek hastalıkları olabilecek bir hastada dahi 2 haftalık 30 Gy’lik rejim genelde tolere edilebildiğinden, bu standard yaklaşım mantıklı bir seçenektir.

SBRT, eğer hedef alan sınırlıysa ve hasta uzun seanslara gelemeyecek durumdaysa alternatif olarak gündeme gelebilir; fakat yüksek dozlu bir tedavi olduğu için dikkatle hasta seçimi gerekir.

Sonuç olarak, konsolidatif primer RT bu senaryoda faydalı olabilir; uygulama şekli konusunda karar verirken tümörün yayılımı, hasta toleransı ve merkez deneyimi göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu yaklaşım ile hastanın 1 yıllık hastalıksız sağkalım oranının belirgin şekilde iyileşebileceği (özellikle ilk 6 ay içinde progresyon riskinin büyük ölçüde azalacağı) ve uzun vadede yaşam süresine katkı sağlayabileceği hastaya açıkça anlatılmalıdır.

Ayrıca atezolizumab idamesi ile birlikte RT uygulamasına dair veri sınırlı olsa da, mevcut çalışmalarda ciddi bir olumsuz etkileşim rapor edilmemiştir – dolayısıyla immünoterapi alan hastada da, uygun ise, RT uygulanabilir.

Genel Değerlendirme

Özetle, beyin profilaksisi konusunda karar bireyselleştirilmeli; toraks konsolidasyon radyoterapisi ise iyi yanıt almış ve toraksta rezidü hastalığı olan yaygın evre KHAK hastalarında düşünülmelidir.

Bu kombine yaklaşım ile hem uzak metastaz riski (PCI ile) hem de lokal nüks riski (toraks RT ile) düşürülerek, uygun hastalarda daha uzun süre hastalıksız ve genel sağkalım elde etme şansı artmaktadır.

Her iki tedavinin de kararında hastanın yaşı, performansı ve tercihleri dikkate alınmalı; multidisipliner ekip tarafından hasta bilgilendirilerek kişiye özel bir tedavi planı oluşturulmalıdır.