Tümör mutasyon yükü nedir? Kanserin genetik parmak izi

Tümör mutasyonları kötü haber gibi görünebilir, ancak mutasyonlar kanser tedavileri için değerli bilgiler de sağlayabilmektedir.

Kemoterapiler güçlü hücre öldürücü ilaçlardır, fakat aynı zamanda bölünen hemen hemen tüm hücrelere etki ederler. Kanser hücreleri en sık çoğalan hücreler olduğu için kemoterapilerden de en fazla etkilenirler. Bununla birlikte, son zamanlarda, tahmin edici biyobelirteçlerin (tümör markırı) keşfi ile, kanser hücrelerinin farklı biyolojisine dayalı olarak hedeflenmiş tedavilerin kapısı açılmıştır. Biyolojik belirteçler, bir hastanın hastalığının ve ilerlemesinin ayrıntılarını ve tedaviye nasıl yanıt verebileceklerini ortaya koyabilir.

Tümör mutasyon yükü (Tumor Mutation Burden, TMB), tümör hücreleri tarafından taşınan mutasyon sayısının ve biyobelirteç araştırmasında ortaya çıkan odak alanlarının bir ölçüsüdür. En basit tanımı ile tümör mutasyon yükü, tümördeki toplam mutasyon sayısıdır. Bir hastanın karmaşık dokularından ve tümör hücrelerinden DNA sekanslarını karşılaştırarak ve bir dizi karmaşık algoritma kullanarak, tümörlerde bulunan ancak normal dokularda bulunmayan edinilmiş somatik (vücut hücresi) mutasyonların sayısı belirlenebilir.

- Ailesel, Kalıtsal ve Sporadik: Kanserde sıklıkla karıştırılan kavramlar

Tümör mutasyon yükünün potasiyelini açığa çıkarmak

PD-L1 gibi tümör tarafından eksprese edilen (sunulan) ve bağışıklık sistemiyle etkileşime giren belirli immün proteinler ile immünoterapilerin etkinliği önceden öngörülebilir. Tümör mutasyon yükü bu anlamda farklı bir biyobelirteçtir ve sadece mutasyonlardan türetilir.

Kanserin mutasyonlardan kaynaklandığı düşünüldüğünde, yüksek bir tümör mutasyon yükü, daha agresif bir kanser biyolojisini düşündürebilir, ancak bu her durumda doğru değildir. Araştırmacılar daha yüksek sayıda mutasyona sahip bazı tümörlerin, immünoterapilere daha duyarlı olabileceğini bulmuşlardır. Yani tümör mutasyon yükü, immünoterapilerin etkinliğini öngörmede kullanılan bir biyobelirteçtir.

Hücreler değişmeye başladığında, tümör hücrelerinde bulunan mutasyonların bir kısmı, neoantijenler olarak bilinen bu hücrelerin yüzeyinde bulunan proteinleri kodlayacaktır. Bunlar bağışıklık sisteminin tümörü yabancı olarak tanımasını sağlayabiliyor.

Tümör mutasyon yükü, ayrıca belirli kanserlerin neden immüno-onkolojik tedavilere (immünoterapiler) daha iyi yanıt verdiğine dair yararlı bilgiler sağlayabilir. Güneş ışığına veya sigara içimine bağlı mutasyonlar immünoterapiye daha iyi cevap verme eğilimindedir. Pankreas veya kolon kanseri gibi diğer tümör tipleri, daha az mutasyona sahiptir, bu yüzden tedaviye yanıt verme olasılıkları daha düşük olabilir.

Bununla birlikte, insan genomunun üç milyardan fazla baz çiftine sahip olması, araştırmacıları, ilginç bir meydan okumayla karşı karşıya bırakmaktadır; birçok farklı faktörden etkilenen bir biyolojik belirteci nasıl standartlaştırırız?

Tümör mutasyon yükünün ölçülmesi

Tümör mutasyon yükü, tüm ekzom dizileme veya FoundationOne kullanılarak değerlendirilebilir. Tüm ekzom dizileme, 21.522 genin kodlama bölgelerini inceler ve tümör mutasyon yükünü, tümör ekzomundaki 200 mutasyon temelinde tanımlar. FoundationOne kanserle ilişkili 324 genin bir paneline sahiptir ve tümör mutasyon yükünü, incelenen genomun her bir megabazı başına somatik mutasyon sayısı olarak tanımlar. FoundationOne genetik testine göre, yüksek tümör mutasyon yükü, incelenen genomun her megabazı başına 10'dan fazla mutasyon olması şeklinde tanımlanır (megabaz = 1,000,000 baz çifti).

Klinik olarak belirleyici olması için, tümör mutasyon yükünün ölçüm ve performans için tutarlı standartlara sahip olması gerekir, ancak bu bir zorluk teşkil etmektedir.

2013 yılında, MIT ve Harvard Enstitüsü'nün kanser genom hesaplama analiz grubunun müdürü olan Gad Getz ve büyük bir bilim adamları ekibi, kanserlerde bulunan mutasyon miktarında 1.000 kattan fazla varyasyon (çeşitlilik) olduğunu bildirmiştir. Bu çeşitlilik, tümör mutasyon yükünün kullanımını standartlaştırmayı zorlaştırır.

Bu zorluğun üstesinden gelmek için bilim insanlarının hem sağlıklı kişiler hem de kanserli hastalar tarafından bağışlanan büyük veriye ihtiyacı var. Büyük veri üzerinde yapılacak analizler hem sayı hem de belirli türler arasındaki mutasyonlar ile kanserler arasındaki ilişkinin tanımlanmasına olanak tanır.

Şu anda, tümör mutasyon yükünü ölçmek veya raporlamak için standart bir yol yoktur, ancak gelecekte bunun mümkün olacağı konusunda iyimseriz. Verileri standart formatta raporlamak, biyobelirteçleri daha yararlı hale getirir, çünkü çalışmalar arasında karşılaştırmalar yapılmasına izin verir.

Tümör mutasyon yükünü sadece tanı olarak değil aynı zamanda bir tümörün tedavi seyri boyunca izlenmesi için bir araç olarak da kullanılabilir ve doktorların yeni mutasyonları tanımlamasına ve bunlara uyum sağlamasına olanak tanır. Henüz orada değiliz, ancak bu hassas onkolojinin geleceği olabilir.

Tümör mutasyon yükü, hassas onkolojiye ve kişisel ilaçlara giden yolda büyük bir adımı temsil etmektedir, fakat sonuncu değildir. Gelecekte, biyobelirteçler muhtemelen tümör mutasyon yükü dahil olmak üzere çoklu elementlerden ve inflamatuvar gen ekspresyonu gibi diğer özelliklerden oluşacaktır. 

İlgili Konu:

- Daha hassas bir tıbbın zamanı gelmedi mi? Kanser ve hassas tıp