Kemoterapi (kimi zaman "kemo" olarak da adlandırılır) kanser hücrelerini öldürmek için ilaçların kullanıldığı bir kanser tedavi türüdür.
Hızlı büyüyüp çoğalma kanser hücrelerinin özelliğidir. Kemoterapi, kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını durdurur veya yavaşlatır. Bununla birlikte hızlı çoğalan normal hücrelere de zarar vererek kemoterapi yan etkilerine (ishal veya saç dökülmesi gibi) neden olabilir.
Kemoterapi ve ötesi: Hedefe yönelik akıllı ilaçlar
Hedefe yönelik tedaviler kanser hücresinin ve hücre içi büyüme sinyal yollarının moleküler düzeyde tanınması ve bu büyüme yollarını uyaran sinyallerin çeşitli ilaçlar ile hücre içi ve hücre dışından engellenmesinin başarılması sonucu ortaya çıkmıştır. Bu alanda en dikkat çeken başarılar akciğer adenokanser türünde elde edilmiştir. Tüm bu saydığımız basamaklara yönelik geliştirilen tedavilere, "hedefe yönelik tedaviler veya akıllı ilaçlar" adını vermekteyiz.
Kanser oluşum sürecinde (karsinogenez) büyümeyi kontrol dışı artıran sinyal ileti yollarının temel nedeni genetik mutasyonlardır.
Bu mutasyonların tanımlanması hangi hastaya hangi tedavinin yararlı olacağını aydınlatmada son derece önemlidir.
Moleküler yolları ve bu yollardaki anormal değişiklikleri (mutasyonları) anladıkça bu mutasyonlara özgü hedefe yönelik ilaçların sayısı artmaktadır. Geliştirilen bu ilaçlar metastatik evredeki hastalarda yaşam sürelerinde uzama ve yaşam kalitesinde artışı beraberinde getirmiştir. Bu evre kanserlerde kemoterapiler ile elde edilen sınırlı yaşam süresi, hedefe yönelik tedavilere uygun hastalarda anlamlı bir şekilde uzamaktadır.
Kanser hücresindeki bu özel moleküler değişiklikler tümörün DNA’sından yapılan analizler sonucu ortaya konur. Kanser tanısı almış hastalarda mutasyonların yani hedefe yönelik ilaçların uygun olabilirliğinin saptanması iki yolla olur. Bunlardan ilki biyopsi ile hastadan alınan tümör dokusunda yapılan moleküler testlerdir. İkincisi ise son yıllarda güvenilirliği ve kullanımı giderek artan sıvı (likit) biyopsilerdir. Yani hastadan biyopsi alınmasına gerek olmadan kan örneği alınarak bu testler yapılır. Bu testlerde kanda dolaşan tümör DNA’sının saptanarak hedefe yönelik tedavilere uygun mutasyonların varlığı araştırılır. Likit biyopsiler, özellikle daha önce biyopsi yapılmış ancak yeterli dokusu kalmamış hastalarda yeniden biyopsi yapılmasını önlemektedir.
Bu mutasyon analizleri sonrası hedefe yönelik tedaviye uygun bulunmayan hastalarda tercih kemoterapidir. Son yıllarda önemli bir gelişmede immünoterapilerde olmuştur. Yani kanserli bireyin savunma sisteminde ortaya çıkan kanser hücresine karşı bir tür duyarsızlığı veya farklı bir deyişle körlüğü ortadan kaldıran ilaçlar 2012 sonrası heyecan yaratmış ve başarılı sonuçlar sonrası Amerikan İlaç Dairesi (FDA) tarafınca cilt kanseri malign melanom, küçük hücre dışı akciğer kanseri, böbrek kanseri, Hodgkin lenfoma, baş-boyun kanserleri ve mesane kanseri tedavisinde onay almıştır. Bugün için bu ilaçların kullanımı ilk seri kemoterapi kullanmış ve yeterli yanıt alınamamış veya yanıt alınmasına rağmen takip eden dönemde hastalığında ilerleme olan hastalarda önerilmektedir. Yeni kanser tansı alan hastalarda ilk tercih tedavide kullanımı ile ilgili araştırmalar devam etmektedir. Gerek tek başına gerekse kemoterapi ile kombine edilmesi ile başarı elde edileceği yönünde ilk çalışmalar yayınlanmış ve ümit verici bulunmuştur.
Bu tedavilerin son derece pahalı olması en önemli handikaplarıdır. Birçok ülke tarafınca geri ödeme kapsamına pahalı oluşları ve ülke ekonomilerinde tehdit yaratacakları korkusu ile alınamamıştır.
Kanser sadece türler arasında değişiklikler göstermemektedir. Kanserin bulunduğu bireylerde bile aynı tür kanser farklılık göstermektedir. Her bireyin tedavilere dayanıklılığı ve eşlik eden hastalıkları farklıdır. Özellikle tedavi seçeneklerinde artış ile tümör tipi farklılıklar, bireysel farklılıkların kanser tedavisinde seçiciliği ve bireye özgü tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır.
Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylı hedefe yönelik kanser ilaçlarını resimde bulabilirsiniz. Akıllı ilaçların birçoğunun 2010 ve sonrasında onay alması dikkat çekicidir. Bu durum, kanser tıbbındaki gelişmelerin giderek hız kazandığının başka bir göstergesidir. (Not: yeni ilaçlar için her ülkenin kendine özgü onay, ruhsatlandırma ve geri ödeme mekanizmaları olmakla birlikte, bu konuda Dünya genelinde öncü kurum FDA'dır)
Kemoterapiyi ve kanseri daha iyi anlamak için Tarih
Kanser, binlerce hatta milyonlarca yıl öncesinde olduğu gibi günümüzde de aramızdaki varlığını sürdürmektedir. 5 Temmuz 2016'da Nature'da yayımlanan çalışmada bir dinozor fosilinde tümöre rastlanmıştır, bu bilinen ilk kanser vakasıdır (bundan yaklaşık 70-80 milyon yıl önce). İnsanlara ait ilk kanser ise bundan yaklaşık 1.6 milyon yıl öncesine ait bir kemik kanseridir. Fakat günümüzde kanser modern dünyanın hastalığı gibi konuşulmakta ve insanlığı geçmişte olduğundan daha fazla tehdit ettiği düşünülmektedir. Geçmişte hem ortalama insan ömrünün daha kısa olması hem de bu konuda yazılı istatistik kayıtlarının sınırlılığı bu konuda kesin bir hüküm vermeyi zorlaştırmaktadır.
Kanser insanlık tarihinden bile daha öncesine ait olduğuna göre, kanseri tedavi etme çabalarının da hatırı sayılır bir tarihi olmalıdır. Yüzeyel tümörlerin kesilerek (cerrahi) çıkarılması veya dağlama (hipertermi) ile tedavi edilme çabaları bundan yaklaşık 5 bin yıl öncesine kadar uzanır.
Bitkisel ürünlerin veya kimyasalların (bakır, kurşun, sülfür, arsenik vb.) kanseri tedavi amacıyla kullanılması en ilkel fakat etkili olmaktan uzak, henüz evrimini tamamlamamış kemoterapi yöntemleri olarak tanımlanabilir.
17. yüzyıl Avrupalı cerrahlar ile birlikte kanser, dokunulmaması gereken bir olgu olmaktan çıktı. "Hematoloji" deyimini ilk olarak 1743'de Thomas Schwenke tarafından kullanıldı. Kan hücrelerinin tanımlanması ise 17. yüzyıl sonu ve 18. yüzyılda gerçekleşti. Eritrositler Anton von Leeuwenhoek (1632-1723) tarafından 1674'te, lökositler Joseph Lieutaud (1703-1780) tarafından 1749'da, lenfositler William Hewson (1739-1774) tarafından 1774'te tanımlandı.
Henüz mikroskobun kullanılmadığı dönemlerde sözü edilen bilim adamlarının bulduğu sonuçlar oldukça şaşırtıcıdır. Zaharias Jansen tarafından 1590'da bulunan mikroskop, 1611'de Kepler, 1684'te Chistiaan Huygens ve daha sonra Ernst Abbe (1804-1903) tarafından tarihi gelişimini tamamlayarak tıp alanında ancak 19. yüzyıl başlarında ve çok az hekim tarafından kullanılmaya başlanmıştır. Bu döneme kadar hastalıkların, sert organların kıvam ve elastikiyetinin bozulması (soliter patoloji) ya da vücuttaki sıvılar arasındaki dengesizlik (humoral patoloji) sonucu meydana geldiğine inanılmaktaydı. Kan hücrelerinin neoplastik bir proliferasyon sonucu kemik iliği ve diğer dokuları infiltre etmesinin lösemi oluşumuna neden olduğu düşüncesi henüz yoktu.
İngiltere'de 1802 tarihinde, Kanserin Doğası ve Tedavisini Araştırma Derneği (Society for Investigating the Nature and Cure of Cancer) tarafından “Kanserin tanısal bulguları nedir?”, “Kanserin nedenleri nelerdir?”, “Kanser primer bir hastalık mıdır ya da diğer hastalıklardan mı gelişmektedir?”, “Kanser kalıtımsal mıdır?” gibi sorular ortaya atıldı.
Tütün dumanında karsinojen bir madde olan hidrokarbürün 1950'de izole edilmesi, betel (karabiber ağacı) çiğneyen Hindistanlı erkeklerde ağız ve özofagus (yemek borusu) kanserinin yüksek olduğunun gösterilmesi, Japonya'da tütsülenmiş balık yenilmesi ile mide kanseri arasında ilişki olduğunun bulunması ile kişinin yaşama alışkanlıklarının kanser oluşumundaki etkisi gösterildi.
Kanserin en tipik özelliklerinden biri de görülme sıklığının yaş ile birlikte artmasıdır. Kanserin çoğunlukla yaşlılık hastalığı olması gözlemi ta Hipokrat (d. MÖ 460, İstanköy - ö. MÖ 370, Larissa) dönemine uzanmaktadır. Ortalama yaşam süresinin uzaması, yaşam koşullarının düzelmesi kanserin sıklığının artmasını açıklamaktadır.
Kemoterapinin keşfi
Kanser tarihinin dönüm noktalarından biri de elbette modern kemoterapilerin keşfidir. 1950'li yıllarda çeşitli bitkilerin kanser tedavisinde etkili olduğu haberleri basında yer almaya başladı. Ne enteresandır şimdilerde de bitkilerle kanser tedavisi sanki yeni ortaya atılan bir fikir gibi popüler tartışmaların konusu olabiliyor... Sentetik olarak üretilen puromisin adlı antibiyotiğin hayvan deneylerinde meme kanseri üzerinde etkili olduğu gösterildi (1954).
Lissauer, 1865'de, Thomas Fowler tarafından ilk kez 1786'da ateş ve baş ağrısı tedavisinde kullanılan arseniğin (%1'lik arsenik trioxide: Fowler solüsyonu) bazı kronik lösemilerde (kan kanseri nin bir çeşidi) yararlı olduğunu gösterdi. Tedavi sonrası dalak küçüldü, lökosit sayısı düştü ve anemi düzeldi. Bu, sitotoksik tedavide ilk adım olarak kabul edilmektedir.
Kemoterapiler sitotoksik, yani hücre öldürücü ilaçlardır. Sitotoksik ilaçların hedefi hücre büyüme ve çoğalmasını durdurmaktır. Kanser hücreleri genel olarak hızlı büyüyüp çoğalırlar, bu nedenle kemoterapi ilaçları kanser tedavisinde etkilidir.
Kronik lösemilerin arsenikle tedavisi, radyoterapinin 1903 yılında tedavide kullanılmaya başlanmasına kadar sürdü. William Roentgen'in 1895'de X-ışınlarını keşfinden sekiz yıl sonra, radyoterapi Nicholas Senn (1903) tarafından lösemi tedavisinde uygulandı.
Lösemi ve birçok kanser tedavisinde kullanılan kemoterapinin bulunuşu ise 1940'lı yılların başında gerçekleşti
II. Dünya Savaşı sırasında 100 ton gaz mustard (hardal gazı) taşıyan geminin batması sonucu Dr. Alexander tarafından (1943) yapılan araştırmada erlerde lökopeni (akyuvar sayısının azalması) saptandı. Yine aynı yılda Dougerty ve White tarafından steroidlerin lenfopeni yaptığı bulundu. Bu gözlemler hardal gazının içindeki maddelerden biri olan nitrojen mustard'ın lenfoma tedavisinde başarılı ile denenmesinin yolunu açmıştır.
Nitrojen mustard'ın keşfinin üstünden çok da geçmeden, çocuk akut lösemilerinde tam tedavi (complete remission) sağlayabilen ve hücre bölünmesinde kilit rolü olan folik asit vitaminine karşı çalışan aminopiterin bulunmuştur. Bu ilaç, DNA kopyalanması için gerekli olan kritik bir kimyasalı engeller ve günümüzde kanser tedavilerinde yaygın olarak kullanılan metotrexatın öncüsüdür. Kan kanserlerinde başarı gösteren kemoterapilerin diğer organ (solid) kanserlerde işe yarayıp yaramayacağı hemen merak konusu olmuş ve 1950'li yıllarda hızlıca çalışmalar başlamıştır. Örneğin; sisplatin isminde bir platin analoğu ilaç son derece öldürücü olan erkek yumurtalık kanserinde özellikle erken evrelerde %100’e yakın oranlarda şifayı getirmiştir. Hücre büyümesi ve çoğalmasını çeşitli basamaklarında engelleyen yeni ilaçlar keşfedilmeye başlanmıştır. Böylelikle kanser tedavisinde kemoterapi çağı başlamıştır.
Kemoterapi alanındaki gelişmeleri üç döneme ayırmak olanaklıdır:
- 1946-1960 dönemi: Bu dönemde genellikle yalnızca deneysel temelde tek ilaçla kemoterapinin gelişmesi, etkin yeni ilaçların gelişimi, toksisitenin, performansın, tolere edilen optimal dozların saptanması yapıldı.
- 1960-1970 dönemi: Bu dönemde hücre kinetiği bilgisi gelişti. Klinik kemoterapiye kinetik kavramlar girdi. Kombinasyon kemoterapisinde ilk gelişmeler oldu. Lösemi tedavisinde anlamlı sonuçlar belirgin bir biçimde çoğaldı.
- 1970'den bugüne devam eden dönem: Bu dönemde kombine kemoterapi kavramı gelişti. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi arasındaki iş birliği arttı. Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi ile tedavi planının belirlenmesi kolaylaştı. Medikal onkoloji dalı gelişti.
