Meme Kanserinde Dosetaksel, Karboplatin, Pertuzumab ve Trastuzumab Tedavi Protokolü

Bu tedavi rejimi HER2 pozitif meme kanseri hastalarında; neoadjuvan, adjuvan veya metastatik tedavide, FDA ve EMA onaylı, uluslararası rehberlerce önerilen, sağkalım avantajı kanıtlanmış, çok merkezli randomize faz III verilerle desteklenmiş bir kemoterapi ve ikili HER2 blokajı rejimidir.

Dosetaksel

• Taksan grubu kemoterapötik (mikrotübül inhibitörü).
• Dosetaksel, hücre bölünmesi (mitoz) sırasında gerekli olan mikrotübülleri stabilize eder.
• Mikrotübüllerin normalde olduğu gibi sökülüp takılmasını engelleyerek mitotik iğ iplikçiklerinin işlevini bozar.
• Bu durum hücre döngüsünü G2/M fazında durdurur ve tümör hücresinin apoptozuna (programlı hücre ölümü) yol açar.

Karboplatin

• Platin bazlı alkilleyici ajan (DNA hasar verici).
• Karboplatin, DNA iplikçiklerine platinyum çapraz bağları oluşturur.
• Bu çapraz bağlar DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar.
• DNA hasarı tamir edilemezse hücre siklusu durur ve tümör hücresi apoptozla ölür.
• Sisplatin’e benzer, fakat yan etkileri daha hafif olduğundan sık tercih edilir.

Trastuzumab

• Monoklonal antikor (anti-HER2).
• Trastuzumab, tümör hücrelerinin yüzeyindeki HER2 reseptörünün ekstrasellüler bölgesine bağlanır.
• HER2 aracılı hücre proliferasyon sinyallerini bloke eder.
• Antikor-bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) yoluyla bağışıklık hücrelerini tümör hücresine yönlendirir.
• Bu şekilde tümör hücresinin büyümesini engeller ve immün sistemin öldürmesini kolaylaştırır.

Pertuzumab

• Monoklonal antikor (anti-HER2).
• Pertuzumab, HER2 reseptörünün farklı bir bölgesine bağlanarak HER2’nin diğer HER ailesi reseptörleri (HER3, HER1) ile dimerleşmesini engeller.
• Bu dimerleşme HER2 sinyallemesi için kritiktir; engellendiğinde hücre proliferasyonu ve metastaz potansiyeli azalır.
• Trastuzumab ile kombine kullanıldığında ikili blokaj etkisi oluşur ve HER2 sinyali iki farklı mekanizmadan baskılanır.

---

Kullanım Endikasyonları

Neoadjuvan (Ameliyat Öncesi) Tedavi

• HER2 pozitif tanısı kesinleşmiş meme kanseri hastalarında
• Tümör boyutu 1 cm veya daha büyük (T1c ve üzeri)
• Lenf nodu durumu pozitif veya negatif
• Lokal ileri, inflamatuar veya erken evre ama yüksek riskli hastalar (örneğin: yüksek tümör boyutu, hızlı büyüme, agresif histoloji)

Amaç:

• Tümörü küçültmek
• Cerrahiyi kolaylaştırmak (meme koruyucu cerrahi şansını artırmak)
• Mikrometastatik hastalığı kontrol altına almak

Adjuvan (Ameliyat Sonrası) Tamamlayıcı Tedavi

• Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi patoloji raporunda rezidüel tümör kalan hastalar
• Veya tümör biyolojisi ve risk faktörlerine göre nüks riski yüksek olan erken evre HER2 pozitif hastalar

Amaç:

• Mikroskopik hastalığın temizlenmesi
• Lokal veya uzak nüks riskini azaltmak

Metastatik (Evre IV) Hastalıkta Birinci Basamak

• Daha önce sistemik tedavi almamış metastatik HER2 pozitif meme kanseri hastaları
• Özellikle viseral (akciğer, karaciğer, beyin) metastazı olanlarda

Amaç:

• Tümör yükünü azaltmak
• Sağ kalımı uzatmak
• Semptomları kontrol altına almak

Temel Kriterler

• Hastanın WHO Performans Durumu: 0, 1, 2 (Yani genel durumu iyi, kendi işlerini yapabilir, tedaviyi tolere edebilir durumda olmalı.)
• Tümör dokusunda HER2 pozitifliği immünohistokimya (IHC 3+) veya FISH/CISH amplifikasyonu ile gösterilmiş olmalı.
• Metastatik kullanımda hastanın kardiyak fonksiyonu izlenmelidir (Trastuzumab ve Pertuzumab kalp toksisitesi nedeniyle).

Özetle;

• Neoadjuvan: Evre I–III, tümör ≥1 cm, HER2 (+), lokal ileri veya inflamatuar meme kanseri, ameliyat öncesi küçültme
• Adjuvan: Cerrahi sonrası yüksek riskli veya rezidüel hastalığı olan HER2 (+) meme kanseri
• Metastatik: Evre IV, HER2 (+), önceki tedavi almamış metastatik hastalarda birinci basamak tedavisinde.

---

Doz Aralığı

Dosetaksel:

• Vücut yüzey alanına göre 75 mg/m² dozda, damar yolundan (IV) verilir.
• Uygulama süresi 60 dakikadır. Bazı merkezlerde hastanın tolere etmesine göre 60–90 dakika arası uygulanabilir. Daha hızlı verilmez, çünkü reaksiyon riski artar.
• 21 günde bir kür olacak şekilde uygulanır.

Karboplatin:

• AUC 6 , IV (Calvert formülüyle hesaplanacak) verilir.
• 21 günde bir kür olacak şekilde uygulanır.
• Tipik infüzyon süresi 30–60 dakikadır.  Genelde 30 dakikada verilir, yüksek dozlarda veya kombinasyonda 60 dakikaya uzatılabilir.

Pertuzumab:

• İlk doz; 840 mg IV . Devam dozları;  420 mg IV
• 21 günde bir kür olacak şekilde uygulanır.
• İlk doz 60 dakikada infüzyonla verilir. Sonraki dozlar (devam dozları) 30 dakikada uygulanabilir.
• İlk infüzyonda reaksiyon riski yüksek olduğu için mutlaka yavaş başlatılır.

Trastuzumab:

• İlk doz 8 mg/kg IV , Devam dozları  6 mg/kg IV
• 21 günde bir kür olacak şekilde uygulanır.
• İlk doz 90 dakikada infüzyonla verilir. Sonraki dozlar (devam dozları) 30 dakikada uygulanabilir.
• İlk uygulamada reaksiyon riski nedeniyle uzun süre tercih edilir.

Premedikasyonlar

Dosetaksel için premedikasyon

Dosetaksel, sıvı tutulumu (ödem), alerjik reaksiyon ve nadiren anaflaksi riskini artırır. Bu nedenle ödemi ve hipersensitiviteyi önlemek için kortikosteroid premedikasyonu zorunludur.

Ne verilir?

• Deksametazon: Genelde 8 mg ağızdan, günde iki kez.
• Uygulama zamanı: Kemoterapiden bir gün önce başlanır, tedavi günü ve tedaviden sonraki gün devam edilir.
• Hasta almayı unutmuşsa: Kemoterapi öncesi tek doz 20 mg deksametazon IV verilir.

Karboplatin için premedikasyon

Karboplatin genelde ilk kürlerde alerjik reaksiyon yapmaz. Ancak tekrar eden kürlerde platin hipersensitivitesi gelişebilir.

Karboplatin alerjisi geç dönemde daha sık görülür (örneğin 6. kürden sonra).

Ne verilir?

• Rutin premedikasyon şart değildir.
• Ancak bilinen alerji öyküsü ya da çoklu kürlerde reaksiyon riski artıyorsa:
• Antihistaminik (ör. klorfeniramin 10 mg IV)
• Kortikosteroid (ör. deksametazon veya hidrokortizon)
• H2 blokör (ör. ranitidin) eklenebilir.

 Pertuzumab için premedikasyon

Pertuzumab bir monoklonal antikordur ve infüzyon ilişkili reaksiyon (ateş, üşüme, titreme, döküntü) riski vardır. İlk infüzyonda daha sık görülür.

Ne verilir?

• Zorunlu standart premedikasyon yoktur, hastaya bağlıdır.
• İlk infüzyon öncesi veya reaksiyon riski varsa:
• Parasetamol 500–1000 mg ağızdan
• Gerekirse antihistaminik (ör. klorfeniramin 10 mg IV)
• Gerekirse hidrokortizon 100 mg IV

Trastuzumab için premedikasyon

Trastuzumab da infüzyon ilişkili reaksiyon yapabilir. Özellikle ilk dozda ateş, üşüme, titreme veya döküntü gelişebilir.

Ne verilir?

• Zorunlu değildir, ama ilk dozda veya hassas hastada:
• Parasetamol 500–1000 mg ağızdan
• Gerekirse antihistaminik (ör. klorfeniramin 10 mg IV)
• Gerekirse hidrokortizon 100 mg IV

---

Ekstravazasyon Durumunda Neler Yapılmalı?

Ekstravazasyon, damar dışına ilaç sızmasıdır.

• Vezikan ilaçlar (ör. dosetaksel): Doku nekrozu, şiddetli inflamasyon riski taşır.
• İrritan ilaçlar (ör. karboplatin): Bölgesel tahriş ve inflamasyona neden olur, nekroz riski daha düşüktür.
• Nötr ilaçlar (ör. pertuzumab, trastuzumab): Genelde doku hasarı yapmaz ama sızma varsa bölgesel ödem, ağrı yapabilir.

Karboplatin (İrritan)

• Enjeksiyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır.
• Damar yolundan olabildiğince geri aspire edilir.
• Uygulama bölgesi soğuk kompres ile 15–20 dk aralıklarla 24–48 saat uygulanır.
• Etki mekanizması DNA hasarı;  soğuk kompres vazokonstriksiyon yaparak ilacın yayılmasını sınırlar.
• Genelde antidot gerekmez.

Dosetaksel (Vezikan)

• Enjeksiyon hemen durdurulur, damar yolu yerinde bırakılır, aspire edilir.
• Soğuk kompres uygulanır (ısınma önerilmez).
• Etki mekanizması mikrotübül stabilizasyonu;  doku nekroz riski var.
• Spesifik antidotu yoktur.
• Bazı merkezlerde hyaluronidaz subkutan enjekte edilebilir (kanıta dayalı veri sınırlıdır).
• Hasar ilerlerse plastik cerrahi konsültasyonu gerekir.

Pertuzumab (Nötr)

• Nötr ajan olarak kabul edilir,  doku hasarı riski düşüktür.
• Yine de enjeksiyon durdurulur, aspire edilir.
• Soğuk veya sıcak kompres gerekmeyebilir.
• Hafif ödem ve rahatsızlık için semptomatik destek (elevasyon, hafif soğuk kompres) uygulanabilir.

Trastuzumab IV (Nötr)

• Aynı şekilde enjeksiyon durdurulur, geri aspire edilir.
• Genelde bölgesel ödem, ağrı dışında doku hasarı beklenmez.
• Soğuk veya sıcak kompres zorunlu değildir, genelde soğuk önerilir.
• Semptom kontrolü yeterlidir.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Özel Durumlar

Kardiyak İzlem Zorunluluğu

• Trastuzumab ve pertuzumab HER2 reseptörlerini bloke ederken kalp kası hücrelerinde de HER2 reseptörü bulunur ve kardiyotoksisite (özellikle konjestif kalp yetmezliği) riski doğurur.
• Tedavi öncesinde ve belirli aralıklarla EKO (efor fraksiyonu ölçümü) yapılmalı.
• LVEF %50’nin altına düşerse tedavi askıya alınmalı veya modifiye edilmeli.
• Özellikle antrasiklin kullanımı öyküsü varsa risk artar.

Alerjik Reaksiyon ve Anaflaksi Riski

• Dosetaksel: Sıvı tutulumu ve hipersensitivite reaksiyonları riski yüksek ve mutlaka deksametazon premedikasyonu uygulanmalı.
• Karboplatin: Özellikle ileri sikluslarda platin hipersensitivitesi gelişebilir ve semptomlara karşı dikkatli olunmalı.
• Pertuzumab & Trastuzumab: İlk infüzyonda ateş, titreme, döküntü riski yüksek , infüzyonlar yavaş verilmeli, hasta reaksiyon belirtileri için gözlenmeli.

Nötropeni, Ateş ve Enfeksiyon Riski

• Dosetaksel ve karboplatin kemik iliğini baskılar, beyaz küre düşüklüğü sık görülür.
• Ateşli nötropeni riski: Özellikle ileri yaş, kötü performans durumu olanlarda.
• Tam kan sayımı her kür öncesi mutlaka bakılmalı.
• Gerekiyorsa G-CSF (filgrastim gibi) profilaksisi planlanmalı.
• Ateş gelişirse acil antibiyotik başlanmalı.

Böbrek Fonksiyonu Takibi

• Karboplatin böbrekten atılır,  kreatinin düzeyi izlenmeli.
• Böbrek fonksiyonlarına göre AUC dozu ayarlanmalı.
• İleri böbrek yetmezliği durumunda doz düşürülmeli veya alternatif planlanmalı.

Karaciğer Fonksiyonu İzlenmeli

• Dosetaksel karaciğerden metabolize olur,  karaciğer enzimleri (AST, ALT, bilirubin) takip edilmeli.
• Ciddi hepatotoksisite varsa doz ayarlaması gerekebilir.

Gebelik ve Üreme Çağı

• Trastuzumab ve pertuzumab fetotoksiktir (embriyo-fetal gelişim bozuklukları).
• Bu nedenle doğurganlık çağındaki kadınlar için etkili doğum kontrolü zorunludur.
• Gebelik planlanıyorsa tedavi öncesi detaylı danışmanlık verilmelidir.

İnfüzyon Sırası ve Hızı

• İlk infüzyonlarda mutlaka yavaş uygulama ve vital bulgu takibi yapılmalı.
• İnfüzyon reaksiyonlarında durdurulmalı, gerekirse antihistaminik ve steroid uygulanmalı.
• İnfüzyon sonrası damar yolu iyi yıkanmalı.

Yan Etki Yönetimi

• Yaygın görülenler: Yorgunluk, bulantı-kusma, mukozit, saç dökülmesi, periferik nöropati.
• Bulantı-kusma için profilaktik antiemetik verilmeli.
• Ağız hijyeni önemli, mukozit riski anlatılmalı.

Düzenli Klinik Değerlendirme

• Hastanın kilo kaybı, performans durumu, enfeksiyon bulguları her kür öncesi sorgulanmalı.
• Kardiyak ve hematolojik izlemler aksatılmamalı.

---

Yan Etkiler

• Nötropeni (beyaz kan hücresi düşüklüğü): %40–50
• Febril nötropeni (ateşli beyaz küre düşüklüğü): %5–13
• Anemi (kansızlık): %30–40
• Trombositopeni (trombosit düşüklüğü): %10–20
• Bulantı: %40–50
• Kusma: %20–30
• İshal: %20–30
• Mukozit (ağız yarası): %20–30
• Saç dökülmesi (alopesi): %50–60
• Yorgunluk (fatigue): %40–60
• Periferik nöropati (sinir ucu hasarı): %20–30
• İnfüzyon ilişkili reaksiyon (ateş, titreme, döküntü): %10–20
• Kardiyotoksisite (LVEF düşmesi, kalp yetmezliği): %4–7
• Ödem (sıvı tutulumu, özellikle dosetaksel nedeniyle): %10–20
• Deri döküntüsü: %10–15
• Tat değişikliği: %10–15
• Kas-eklem ağrısı: %15–25
• İştahsızlık: %20–30