Elahere (mirvetuximab soravtansine) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 14 Kasım 2022)
- Ticari Adı: Elahere
- Etken Madde: mirvetuximab soravtansine‑gynx
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (IV), 6 mg/kg her 3 haftada bir
- Sınıfı: Antibody‑Drug Conjugate (ADC) (FrEα‑hedefli monoklonal antikor + DM4 mikrotübül inhibitörü)
- Kategori: Onkolojik ilaç / Antibody‑uygulamalı ilaç konjugatı
- Üretici: AbbVie Inc.
- Türkiye Dağılımı: Türkiye de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Yetişkinlerde, bu tanılar için, folat reseptör‑alfa (FRα) pozitif ve platin‑dirençli durumlarda, önceki kemoterapi rejimleri sonrasında kullanılır: Epiteliyal over (yumurtalık) kanseri, Fallop tüpü kanseri, Primer peritoneal (karın zarı) kanseri
Elahere Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Elahere, etken maddesi mirvetuximab soravtansine-gynx olan, folat reseptör alfa (FRα) pozitif tümörlerde kullanılan bir antikor-ilaca konjuge (ADC) onkolojik ajandır. ImmunoGen Inc. tarafından geliştirilmiş ve AbbVie portföyüne katılmıştır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Hedefleme: Mirvetuximab soravtansine, tümör hücrelerinin yüzeyinde yüksek oranda eksprese edilen folat reseptör alfa (FRα) proteinine yüksek afinite ile bağlanır. FRα, özellikle epiteliyal over kanseri, fallop tüpü ve primer peritoneal karsinom hücrelerinde aşırı eksprese edilirken, normal dokularda sınırlı düzeyde bulunur.
- İçeriye Alım (Internalizasyon): Antikor FRα'ya bağlandıktan sonra tümör hücresi tarafından endositoz yoluyla internalize edilir.
- Sitotoksik Yükün Serbestlenmesi: Antikorun bağlı olduğu DM4 (maytansin türevi bir mikrotübül inhibitörü) hücre içine taşınır ve lizozomal degradasyon sonucu serbest kalır.
- Hücre İçi Etki: Serbest kalan DM4, hücrede tubulin polimerizasyonunu engeller, mitozu bozar ve hücre döngüsünde G2/M fazında arrest oluşturur. Bu etki apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ile sonuçlanır.
- Tümör Spesifitesi: FRα ekspresyonu yüksek hücrelerde seçici internalizasyon sağlanarak, sağlıklı dokulara minimal yan etki profili hedeflenir. Ancak bazı doku ve göz toksisiteleri görülebilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 6 Haziran 2024: AbbVie, Yüksek Folat Reseptör-Alfa Ekspresyonuna Sahip Platin-Duyarlı Over Kanseri İçin Elahere’i Değerlendiren Faz 2 Çalışmadan Olumlu İlk Sonuçları Açıkladı
- 22 Mart 2024: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Belirli Over Kanseri Hastaları İçin Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) İçin Tam Onay Verdi
- 14 Kasım 2022: FDA, Platin-Dirençli Over Kanserinin Tedavisinde Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) İçin Onay Verdi
- 23 Mayıs 2022: ImmunoGen, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin Over Kanseri İçin Mirvetuximab Soravtansine’e İlişkin Biyolojik Lisans Başvurusunu Öncelikli İnceleme İle Kabul Ettiğini Duyurdu
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır.
Direnç Mekanizması
- Hedef Antijen (FRα) Kaybı veya Azalması: Tümör hücrelerinin folat reseptör alfa (FRα) ekspresyonu zamanla azalabilir ya da tamamen kaybolabilir.Bu durumda antikorun tümör hücresine bağlanması, içeriye alınması (internalizasyon) ve sitotoksik yükün taşınması engellenir.Bu en yaygın direnç mekanizmalarından biridir.
- Endositoz Mekanizmasında Bozulma: ADC’nin FRα’ya bağlanması yeterli olsa bile hücre içi endositoz/endozomal taşınma basamağında defektler gelişebilir. Bu durumda ilaç lizozoma taşınamaz ve DM4 yükü serbest kalamaz.
- DM4’e Direnç Gelişmesi:DM4, maytansin türevi bir mikrotübül inhibitörüdür.Hücre, tubulin izoformlarını değiştirerek veya tubulin bağlanma bölgelerinde mutasyonlarla DM4’ün etkisini azaltabilir.Ayrıca mikrotübül stabilizasyonunu artıran protein ekspresyonu da direnç sağlar.
- İlaç Dışa Atılımının Artması (Efflux): Hücreler P-glikoprotein (P-gp) veya diğer ABC transporter pompalarını aşırı eksprese ederek DM4’ü hücre dışına atabilir. Bu durum ADC içindeki sitotoksik ajanın intraselüler konsantrasyonunu düşürür.
- Apoptoz Yolaklarında Defektler: DM4 mitozu durdursa bile, hücre içi apoptoz sinyal yollarındaki bozukluklar (ör. p53 mutasyonları, anti-apoptotik proteinlerin artışı) hücrenin ölümünü engelleyebilir.
Emilim
- Elahere bir monoklonal antikor–ilaç konjugatı (ADC) olduğu için oral yolla alınmaz, emilim doğrudan intravenöz infüzyon yoluyla sağlanır.
- Emilim %100’dür çünkü doğrudan sistemik dolaşıma verilir.
Dağılım
- Ortalama dağılım hacmi (Vd) ADC’ler için sınırlıdır ve plazma hacmine yakındır.
- Mirvetuximab soravtansine için ortalama dağılım hacmi ~ 2,2–2,9 L civarındadır.
- Dağılım temel olarak damar içi bölge ile sınırlı kalır ve hedef reseptör FRα’nın eksprese olduğu dokularda lokalize olur.
- Plazma proteinlerine bağlanma, antikor komponenti için yüksektir.
Metabolizma
- Mirvetuximab soravtansine, monoklonal antikor kısmı proteolitik enzimlerle (lizozomal degradasyon) peptitlere ve amino asitlere ayrılır.
- Konjugatın sitotoksik yükü (DM4), serbest kaldıktan sonra karaciğer CYP3A4 tarafından metabolize edilir.
- DM4 ve aktif metabolitleri (örn. S-methyl DM4) karaciğer enzimleri ile detoksifiye edilir.
Atılım
- Mirvetuximab soravtansine’nin antikor kısmı protein katabolizması ile amino asitlere kadar parçalanarak atılır.
- DM4 bileşiği ve metabolitlerinin ana atılım yolu safra ve dışkıdır.
- İdrarda atılım, DM4 için sınırlıdır.
- Terminal yarı ömrü: Ortalama ~6–8 gün.
- Kümülatif klerens: Yaklaşık 0,01–0,02 L/saat/kg.
Doz aralığı
- Mirvetuksimab soravtansin, 6 mg /kg , 1. günde intravenöz (I.V.) infüzyon yoluyla 1 ila 2 saat süresince uygulanır.
- Tahmini toplam infüzyon süresi: İlk infüzyon genellikle 1,5 ila 3 saat sürer.
- İlk doz iyi tolere edilirse, sonraki infüzyonlar genellikle 1 ila 2 saat içinde tamamlanır.
- İnfüzyon süresi, klinik çalışmalara dayalıdır ancak doktorun tercihine ve hastanın toleransına göre değişebilir.
- Premedikasyon gereklidir. İnfüzyon reaksiyonlarını önlemek için antihistaminik ve antipiretik verilmesi önerilir. Kortikosteroid rutin olarak önerilmez ama belirli reaksiyonlar oluşursa kullanılabilir.
- Mirvetuksimab soravtansin tedavisi genellikle ayakta tedavi merkezlerinde uygulanır, bu da hastanın tedaviden sonra evine dönmesine olanak tanır.
- Mirvetuksimab soravtansin her 3 haftada bir (21 günde bir) uygulanır. Bu süreç bir siklus olarak adlandırılır.
- Tedavi, ilaç etkisini kaybedene veya tolere edilemez yan etkiler ortaya çıkana kadar devam edebilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 İndükleyicileri veya İnhibitörleri:DM4 yükü (mikrotübül inhibitörü) karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin) DM4’ün plazma konsantrasyonunu artırabilir ve toksisite riski yükselebilir (göz toksisitesi, nörotoksisite vb.).Güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s Wort) DM4’ün metabolizmasını hızlandırır ve etkinliği azalabilir.
- P-glikoprotein (P-gp) Etkileşimleri:DM4, P-gp substratıdır.Güçlü P-gp inhibitörleri veya indükleyicileri, DM4’ün hücre içi konsantrasyonunu değiştirebilir.Örn: verapamil (inhibitör), rifampisin (indükleyici).
- Diğer Sitotoksik Ajanlarla Kombinasyon: Elahere genelde tek başına kullanılır (monoterapi). Diğer mikrotübül inhibitörleri (ör. paklitaksel, docetaksel) ile eş zamanlı kullanımı önerilmez, kümülatif nörotoksisite riski artabilir.
- Göz Toksisitesini Artıran İlaçlar:Kortikosteroid damlalar, lubrikan göz damlaları genelde koruyucu amaçlı kullanılır. Ancak kontakt lens kullanımı ve topikal göz ilaçlarıyla ilgili lokal etkileşim riski olabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Göz Toksisitesi
Elahere’in en sık ve klinik açıdan önemli yan etkisi kornea toksisitesidir (keratopati, kuru göz, bulanık görme, görme azalması).Bu nedenle:
- Tedavi başlamadan bazal göz muayenesi yapılmalı.
- Göz damlaları (suni gözyaşı, steroid olmayan topikal damlalar) tedavi boyunca düzenli kullanılmalı.
- Kontakt lens kullanımı tedavi süresince önerilmez.
- Hastalar, yeni görme değişikliklerini hemen bildirmelidir.
İnfüzyon Reaksiyonları
İnfüzyon sırasında veya kısa süre sonra ateş, ürtiker, hipotansiyon, titreme gibi reaksiyonlar gelişebilir. Bu yüzden:
- Antihistaminik ve antipiretik premedikasyon önerilir.
- Orta-şiddetli reaksiyonlarda infüzyon hızı yavaşlatılır veya durdurulur.
- Ciddi reaksiyonlarda tedavi kesilebilir.
Hematolojik Toksisite
Nötropeni, trombositopeni ve anemi görülebilir. Bu nedenle:
- Düzenli tam kan sayımı takibi gerekir.
- Ciddi düşüşlerde doz azaltma veya erteleme yapılabilir.
Hepatotoksisite
Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) artış görülebilir. Bu nedenle:
- Tedavi öncesi ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri (KCF) düzenli izlenir.
- Orta-şiddetli yükselmelerde doz modifikasyonu gerekebilir.
Embriyofetal Toksisite
DM4 yükü nedeniyle embriyo/fetüs için toksik olabilir.Bu yüzden:
- Gebelik planlayan veya gebe hastalarda kullanılmaz.
- Etkili kontrasepsiyon şarttır.
- Emzirme önerilmez (emzirme tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 1 ay kesilmelidir).
Diğer Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Böbrek yetmezliği: Hafif-orta böbrek yetmezliğinde özel doz değişikliği gerekmeyebilir, ancak veri sınırlıdır.
- CYP3A4 etkileşimleri: Güçlü inhibitör veya indükleyici ilaç kullanılıyorsa dikkatli dozlama gerekir.
- Yaşlı hastalar: Klinik çalışmalarda yaşlı hastalarda etkinlik benzer bulunmuş olsa da, göz toksisitesi daha sık görülebilir.
Yan Etkiler
- Bulantı %54
- Göz kuruluğu %42
- Keratopati (kornea hasarı) %36
- Halsizlik (yorgunluk) %41
- Bulanık görme %31
- Kusma %29
- Karın ağrısı %27
- Kabızlık %23
- İshal %21
- Lökopeni %20
- Nötropeni %19
- Anemi %18
- Trombositopeni %13
- Periferik nöropati %13
- İnfüzyon reaksiyonu %9
- Karaciğer enzim yüksekliği (ALT/AST) %8–10
- Enfeksiyon riski (ör. üst solunum yolu enfeksiyonları) %6–8
- Gözde ışık hassasiyeti %5–7
- Göz ağrısı %5–6
