Mutasyon Nedir? Nasıl Kanserleşmeye Neden Olur?

Mutasyon Nedir? Kısa Özet

Mutasyon, en kısa tanımı ile değişim demektir. Mutasyonun daha detaylı tanımı ise şöyledir: DNA'daki tek baz birimlerinin değişmesinden veya genlerin veya kromozomların daha büyük bölümlerinin silinmesi, eklenmesi veya yeniden düzenlenmesi nedeniyle bir genin yapısının değişmesi. Bu genetik değişim, sonraki nesillere aktarılabilir ya da aktarılmayabilir; bu kalıtsal olma-olmama durumu daha detaylı bir şekilde aşağıda incelenecektir.

Kanser hücresel seviyede genetik bir hastalıktır. Hücrelerin çoğalmasını, birbirleriyle olan ilişkilerini kontrol eden genlerde mutasyon birikmesi sonucunda karsinogenez (kanserleşme) meydana gelir.

Mutasyon Kansere Nasıl Neden Olur?

Hücrelerimizin içerisinde temel yönetim molekülü DNA bulunur. DNA içerdiği genler aracılığıyla vücuttaki yaşamsal olayların gerçekleşmesini sağlar.

Mutasyon kavramını daha iyi anlamak için DNA'nın yapısından kısaca bahsedelim: DNA çift sarmallı bir yapıdır, karşılıklı olarak dizilen nükleotidlerin merdiven şeklini oluşturmasıyla meydana gelir. Günlük yaşantımızda karşılaştığımız birçok etken (sigara, bazı kimyasallar, enfeksiyon ajanları ve ultraviyole ışınları gibi) DNA’nın yapısını bozabilir ve karşılıklı dizilen nükleotidler kırılır. DNA’da meydana gelen bu değişimlere / hasarlara mutasyon denir.

Mutasyonu günlük hayatımızdan bir örnekle anlatmak gerekirse; tüm genetik bilgimizi (genom) bir kitap olarak düşünelim. Bu kitabın alfabesinin ise DNA’nın yapısını oluşturan 4 nükleotid olduğunu, her bir başlığın ise genleri ifade ettiğini varsayalım. Eğer kitabın harflerinden birini siler ya da sayfalarından birini koparırsak kitap anlamsız olmaya başlar. İnsanda meydana gelen gen hasarları da böyledir.

DNA Tamir Sistemleri

Hücrelerimiz mutasyonlara karşı birtakım savunma sistemleri geliştirmiştir. Bu sistemlere DNA tamir sistemleri adı verilir. Bu sistemde yer alan genlerde meydana gelen mutasyonlar kanserleşmenin en önemli sebeplerinden biridir. Kanser hücreleri tedavi sonucu hasar alan genlerini bu sistemler ile tamir ederler. Son yıllarda kanser alanında yapılan araştırmaların odak noktalarından biri DNA tamir sistemlerini hedef alan PARP inhibitörleri gibi tedavilerin geliştirilmesidir.

DNA Hasarlarının Birikmesi Kanserleşmeye Neden Olur

Hücrenin kontrolsüz çoğalması için genlerde meydana gelen tek bir mutasyon yeterli değildir. Bu alanda yapılan kapsamlı araştırmalar sonucunda 4 veya daha fazla mutasyonun hücrenin kontrolsüz çoğalmasına neden olabileceği tespit edilmiştir.

Mutasyon Örnekleri Nelerdir?

Mutasyonlar 2 ana sınıfta incelenir: Kalıtsal ve kalıtsal-olmayan mutasyonlar. Başka bir ifade ile mutasyonlar germline (üreme hücrelerinde olan, kalıtsal) ve somatik (vücut hücrelerinde olan, kalıtsal-olmayan) olmak üzere ikiye ayrılır.

1. Germline mutasyon: Üreme hücrelerinde (gamet) meydana gelen mutasyonlar yavru döllere geçer. Bu durumda mutasyonlar vücuttaki her bir hücrede görülür. Kalıtsal kanser sendromlarının sebebi hasarlı olan genin yavru döllere geçmesidir. Örneğin, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen germ-line mutasyonlar kalıtsal meme ya da yumurtalık kanseri riskini artırmaktadır. Kalıtsal kanserler tüm kanser vakalarının yüzde 10’unu oluşturmaktadır. İnsan kanserlerinin % 50’sinden fazlasında P53 geni hasarlı haldedir. Germline mutasyonu P53 geninde nadir olarak görülür. P53 geni bir kontrol geni olması sebebiyle kanserleşmeyi tetikler, p53’ün hasarlı halde kontrolsüz olarak çalışması diğer genlerinde normal çalışmasını engeller.
2. Somatik mutasyon: Vücut hücrelerinde meydana gelen hasarlardır. Yavru döllere bu hasarlar geçmez. Meydana gelen gen hasarları insanın yaşamı boyunca vücudunda yer alır. Yaşam tarzı (obezite, korunmasız güneş, sigara, infeksiyon ajanları gibi) bu tip gen hasarlarının meydana gelmesinde en önemli etkendir. Sigara kullanımı, Ultraviyole radyasyon (UV),virüsler ve yaşın ilerlemesi gibi faktörler hücrelerdeki gen hasarlarını tetikler. Vücut hücrelerinde oluşan gen hasarlarından meydana gelen kanserlere sporadik kanserler denir. Tüm kanser vakalarının yüzde 80’ini oluştururlar.

Kanserin ortaya çıkış nedenini açıkladığı için kanser araştırmalarında DNA hasarları (mutasyonlar) önemli bir yere sahiptir. Önemle vurgulamak gerekir ki çoğu kanser türü tek bir gen ile ilişkili değildir. Birden fazla genin birbirleriyle ve çevreyle olan ilişkisi sonucu kanser meydana gelmektedir. Son yıllarda DNA hasarlarının daha iyi anlaşılması gen ve çevre ilişkisini inceleyen Epigenetik bilimi ile mümkün olmaktadır.

Bir Kanseri Tetikleyebilecek Mutasyonlar, Genetik Testler ile Belirlenir

Kanserde genetik testleri kullanmamızın 2 temel amacı vardır:

1. Tümördeki, sporadik (anne-babadan geçmeyen, yaşam içinde sonradan oluşan) kanserleştirici genetik değişimlerin tespiti ile, akıllı kanser ilaçlarına uygunluğu test etmek.
2. Ailede kanser öyküsü olanlarda, kalıtsal kanser gen değişimlerinin tespiti ile, bireysel ve ailesel risk hesaplaması, erken teşhise yardımcı olmak ve kalıtsal kanser genlerine yönelik ilaçların uygunluğunu değerlendirmek. Yeni bulgulara göre tüm kanserlerin yüzde 13 kadarı kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanır.

Kanserde Genetik Testler için Faklı Analiz Yöntemleri Vardır

• Moleküler genetik testler: tek bir geni veya DNA’nın herhangi bir parçasını analiz ederek varyant dediğimiz değişimleri veya genetik bozukluğa neden olan mutasyonları tanımlar.
• Biyokimyasal genetik testler: genlerin üretimini sağladığı proteinlerin miktarını veya aktivitesini ölçerek DNA'da meydana gelen değişikleri anlamaya çalışır.
• Kromozomal genetik testler: kromozomların tümünü veya DNA’nın büyük bir kısmını inceleyerek eksik ya da fazla kromozom kaynaklı genetik bozuklukları tespit eder.