Son yıllarda, onkolojide hedefe yönelik tedavilerin önemi giderek artmakta ve bu alandaki ilerlemeler kanser tedavisinde devrim yaratmaktadır. Bu ilerlemelerin ön saflarında, KRAS G12C mutasyonuna karşı geliştirilen ve hedefe yönelik bir tedavi olan sotorasib (Lumakras, Amgen) yer almaktadır. KRAS, kanserde en sık görülen genetik mutasyonlardan biridir ve özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının %13 kadarında bu mutasyon tespit edilmektedir. Uzun yıllar boyunca, KRAS mutasyonu "tedavi edilemez" olarak kabul edilmiş, ancak sotorasibin geliştirilmesi ile bu algı değişmiştir.
Mayıs 2021'de, sotorasib, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından KRAS G12C mutasyonlu KHDAK'nin tedavisi için hızlandırılmış bir onay almıştır. Bu onay, sotorasibi bu spesifik mutasyona sahip hastalar için onaylanan ilk tedavi yapmış ve onkoloji alanında büyük bir ilerleme olarak kabul edilmiştir. Ancak, bu ilerlemenin ardından, optimal dozajın belirlenmesi ve tedavinin etkinliği ile toksisitesi arasındaki denge konusunda tartışmalar ortaya çıkmıştır.
Optimal Doz Tartışmaları
Dr. Garth Strohbehn, Dr. Allen Lichter ve Dr. Mark Ratain'in "Sotorasib, the Poster Child for Project Optimus: Truths and Fantasies" başlıklı makalesi, hedefe yönelik onkoloji tedavilerinde maksimum tolere edilebilir doz (MTD) yerine "optimal dozun" aranması gerektiğini savunan ve bu tartışmanın merkezinde yer alan bir çalışmadır. Yazarlar, sotorasib'in geliştirilmesi ve FDA onay sürecinin, onkoloji tedavilerinde yeni bir dönemin başlangıcını işaret ettiğini ve bu süreçlerin, dozaj optimizasyonu konusunda devam eden tartışmaların canlı bir örneği olduğunu belirtmektedir. Yazının devamı, bu önemli makalenin çevirisini içermektedir.
2021 Ocak ayında, hedefe yönelik onkoloji terapilerinde maksimum tolere edilebilir dozun (MTD) belirlenip kullanılmasından vazgeçilmesi ve yerine "optimal dozun" – etkinlik ile toksisite arasındaki en iyi dengeyi sağlayan dozun – aranmasına geçilmesi gerektiğini bu sayfalarda yazmıştık. Yeni tanımlanan KRAS G12C inhibitörü sotorasib, MTD sorununun güncel bir örneği olarak kullanılmıştı. Bu ilacın faz I denemesi, yanıtların daha düşük dozlarda görülmesine rağmen, katılımcıların %25 ila %30'unda toksik etki gösterecek bir dozu bulmak üzere tasarlanmıştı. 960 mg ve 240 mg verilen dozların ilacın kanda elde edilen alan altı eğrileri aynıydı ve 240 mg'dan fazla oral doz vermek, kan dolaşımına daha fazla ilaç girmesini sağlamıyordu. Fazla ilaç basitçe gastrointestinal sistemden geçip, muhtemelen gereksiz yan etkilere neden oluyordu. FDA, ilacı daha düşük dozlarda test etmesi gerektiğini talep etmiştik.
Mayıs 2021'de FDA, KRAS G12C mutasyonlu KHDAK tedavisi için sotorasibe 960 mg dozda hızlandırılmış onay verdi ancak 960 mg ile 240 mg'ı karşılaştıran bir doz aralığı denemesi ve sotorasibi doketaksel ile karşılaştıran bir faz III onaylayıcı deneme dahil olmak üzere birkaç pazar sonrası deneme de talep etti. Ayrıca, FDA, tüm yeni onkoloji ilaçlarının kayıt denemeleri için optimal dozu seçmek üzere resmi bir doz-yanıt çalışması yapmasını gerektiren bir düzenleyici çerçeve olan Proje Optimus'u duyurdu. MTD'yi arama ve bu dozu ileriye taşıma dönemi artık sona erdi.
Sotorasib'e ne oldu son 3 yılda? Bu ajanın optimal dozunu anlama konusunda daha yakın mıyız? Verilere bir göz atalım.
Doz Aralığı Çalışması
FDA'nın talep ettiği doz aralığı çalışması, 960 mg ile 240 mg'ı karşılaştırdı ve 209 katılımcıyı kaydetti, 2022'de tamamlandı ve sonuçları 2023 sonbaharında sunuldu. 960 mg'da daha iyi bir sonuç eğilimi önerilse de, herhangi bir etkinlik ölçütünde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmedi. Median genel sağkalım, 960 mg için 13.0 ay ve 240 mg için 11.7 ay olup, istatistiksel olarak farklı değildi. İlerleme olmadan sağkalım, faz III denemesinin birincil sonlanım noktası, iki kolda da aynıydı.
Beklendiği gibi, yüksek dozda grade 3 tedaviye bağlı advers olayların insidansı büyük ölçüde arttı (%35.6'ya karşı %19.2), sık sık doz azaltılması veya tedavi kesintisine yol açtı (%39.4'e karşı %22.1). Bu artmış toksisiteye rağmen bir fayda olmaksızın, bu çalışmanın yüksek dozun üstünlüğünü kurduğunu iddia eden sponsor ve bu çalışmanın baş araştırmacısı var. Ancak verilere objektif bir şekilde bakıldığında, 960 mg'ın daha iyi bir seçenek olduğu sonucuna varmak imkansız.
Faz III Onaylayıcı Deneme
Faz III çalışması kendi içinde iyi belgelenmiş sorunlara sahipti. Deneme, platin bazlı kemoterapiye ve bir kontrol noktası inhibitörüne ilerleme gösteren ileri KHDAK'li 345 katılımcıyı, ya 960 mg sotorasib ya da doketaksel alacak şekilde rastgele tahsis etti. İlerleme olmadan sağkalım medyanı 5.6 ay ile 4.5 ay arasında değişti, sotorasib kolu lehineydi ve hazard oranı 0.66 idi. Davayı kapatalım mı? Sotorasib, bu popülasyonda doketakselden üstün mü?
Bu kadar hızlı değil. İncelemesi sırasında FDA, çalışmada erken aşamada asimetrik bir erken çıkış olduğunu, doketaksel kolundaki katılımcılar arasında daha fazla çıkış görüldüğünü belirtti. Bu durum, araştırmacıların ilerleyici hastalık değerlendirmelerinin, kör, merkezi hastalık ilerlemesi değerlendirmesinden önce doketakselden sotorasibe geçişi sağlamak amacıyla çalışmayı sotorasib lehine yanlı olarak etkilediği endişelerini gündeme getirdi. Deneme sonuçlarını gözden geçirmek ve sonraki düzenleyici adımları belirlemek için FDA, onkologlardan, istatistikçilerden ve hasta savunucularından oluşan bağımsız bir üçüncü taraf olan Onkoloji İlaç Danışma Komitesi'ni (ODAC) topladı. Sponsor ve FDA'nın neredeyse 8 saatlik argümanlarını dinledikten sonra, ODAC, bu davranış sorunlarının çalışma sonuçlarını düzeltilmesi mümkün olmayan şekilde önyargılı hale getirdiği ve bunun "yorumlanamaz" olduğu sonucuna vardı.
Bugüne kadar sponsor tarafından yapılan çalışmalar, daha yüksek dozun gerekli olduğuna dair net bir kanıt sunmadığından, sponsor, iddiasını destekleyen kanıtları seçme, farmakokinetik verileri makalelerinin eklerine gömmek ve daha yüksek dozu övmek için bağlamdan yoksun basın bültenleri ve web siteleri kullanmak durumunda kalmıştır.
Ancak sonuçta, bilimsel metodu kullanarak hastaların iyiliğini iyileştirmeye çalışan bir topluluk olarak onkologların, birincil verilere sıkı sıkıya bağlı kalmaları gerektiğine inanıyoruz. Ayrıca, FDA'yı, KRAS mutasyonlu kanser hastalarının önemli bir ilacın gereksiz yere toksik dozunu almalarını önlemek için mümkün olan en kısa sürede harekete geçmeye teşvik ediyoruz.
Yazarların Ek Notu: Bu makale basım aşamasındayken, sotorasibin sponsoru, FDA'nın kendisine tam bir yanıt mektubu verdiğini bildiren bir basın açıklaması yayımladı. Bu mektupta FDA, (1) sotorasibin KHDAK'nin ikinci basamak tedavisindeki ek yeni ilaç onayını reddetti, (2) onaylayıcı denemenin tekrarlanması için bir pazar sonrası gereklilik yayınladı (tasarım henüz bilinmiyor) ve (3) ilerleyen süreçte etiketlenmiş doz olarak 960 mg dozun korunmasına izin verdi. Kararlar (1) ve (2) ile hemfikir olmamıza rağmen, bilimsel kanıtların 240 mg dozu desteklemeye devam ettiğine ve onkologlara 240 mg dozu (etiket dışı) reçete etmelerini tavsiye ettiğimize inanıyoruz.
Bu durumda, FDA'nın, tam düzenleyici onaydan önce etiketlenmiş dozu değiştirmek için yetkisi olmayabilir. İlacı piyasadan tamamen kaldırma alternatifi muhtemelen değerlendirildi ve reddedildi. Farmasötik endüstrisinin, kamuya açık olmayan tam yanıt mektuplarının içeriğini seçici olarak raporlama geçmişi ve tam yanıt mektuplarının Bilgi Edinme Özgürlüğü Yasası taleplerinden muaf tutulması göz önüne alındığında, bu durum FDA'da karar verme süreçlerinin şeffaflığını artırma çabalarını yenilemelidir. Yeni pazar sonrası gereklilik ve KRAS G12C mutasyonlu KHDAK hastalarına en güvenli ilaçları sağlama kamu sağlığı zorunluluğu göz önüne alındığında, sponsoru tam yanıt mektubunu tam olarak yayınlamaya çağırıyoruz, böylece onkologlar ve hastalar tam bilgiye sahip olarak bilinçli kararlar alabilirler.
