Zoldonrasib, KRAS G12D Mutasyonunu Hedeflemede Etkili Bulunan İlk Ajan Oldu

Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı yaşam kayıplarının başında gelmeye devam ediyor.

• Küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanısı alan hastaların %15-20 kadarında KRAS geninde çeşitli mutasyonlar bulunuyor.

• Tüm KHDAK hastalarının yaklaşık %3-4’ünde KRAS G12D mutasyonu saptanır.

• Bu oran, KRAS mutasyonu pozitif KHDAK hastaları arasında yaklaşık %15 civarındadır (KRAS G12C en sık alt tiptir, onu G12D ve G12V izler).

KRAS G12D mutasyonu, özellikle hiç sigara içmemiş hastalarda daha sık görülüyor ve mevcut tedavilere yanıt verme konusunda zorluk yaratıyor. Bu nedenle, KRAS G12D mutasyonu hedefleyen yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi büyük önem taşıyor.

AACR 2025 toplantısında sunulan sonuçlara göre, zoldonrasib etken maddeli yeni nesil ilaç, KRAS G12D mutasyonlu KHDAK hastalarında oldukça umut verici sonuçlar ortaya koyuyor.

---

KRAS G12D'yi Hedeflemek Neden Zor?

Kod adı RMC-9805 olan zoldonrasib, KRAS G12D mutasyonu taşıyan kanserlerde klinik anlamda etkinlik göstermeyi başaran ilk mutant-seçici hedefe yönelik ajanlardan biridir. G12D mutasyonu, GTP'ye bağlı aktif konformasyonda kaldığı için uzun süredir "ilaçlanamaz" kabul edilen bir hedefti.

Bu alanda daha önce geliştirilen ajanlar arasından MRTX1133, yalnızca preklinik aşamada kaldı.

• BI-2865 gibi yapı temelli inhibitörler, klinik aşamaya ulaşamadı.

• Pan-RAS inhibitörleri, geniş etki hedeflerine rağmen G12D’de sınırlı başarı sağladı.

Zoldonrasib, G12D mutasyonlu RAS proteininin aktif formuna kovalent ve seçici bağlanabilen ilk aday olarak öne çıktı.

Sonuç olarak, Zoldonrasib şu ana dek KRAS G12D için ilk ciddi klinik başarıya ulaşan hedefe yönelik tedavi adayıdır.

---

Zoldonrasib Tedavisiyle Elde Edilen Başarı Oranları

Bu çalışma, “RMC-9805-001” kodlu, erken fazda yürütülen çok merkezli bir faz 1 klinik araştırmadır.

Araştırmanın 2 Aralık 2024 tarihli ara analizinde, KRAS G12D mutasyonu taşıyan 28 KHAK hastasına günlük 1200 mg zoldonrasib tedavisi uygulandığında;

• Objektif Yanıt Oranı (ORR) %61 olarak belirlendi.

• Hastalık Kontrol Oranı (DCR) %89 gibi oldukça yüksek bir seviyeye ulaştı.

• Yanıt alınana kadar geçen ortanca süre sadece 1,4 ay oldu (aralık 1,2-2,8 ay).

• Hastaların tedavi altında kalma süresi ise ortanca 2,6 ay olarak ölçüldü (aralık 1,3-8 ay).

Bu rakamlar, KRAS G12D mutasyonlu KHDAK için şu ana kadar elde edilen en umut verici veriler arasında yer alıyor.

Yan Etkiler

Çalışmaya katılan toplam 90 hastada, zoldonrasibin güvenilirliği detaylı olarak incelendi:

• Tedaviye bağlı yan etkilerin büyük çoğunluğu (%54) hafif derecede (grade 1) seyretti.

• Orta derecede (grade 2) yan etkiler hastaların %18'inde görüldü.

• Ciddi (grade 3) yan etkiler ise yalnızca %2 oranında kaydedildi.

• Grade 4 veya 5 seviyesinde, yani yaşamı tehdit edici yan etkiler ise hiç görülmedi.

Bu sonuçlarla, günlük 1200 mg doz zoldonrasibin, faz 2 çalışmaları için ideal doz olarak belirlendiği vurgulanıyor.

---

Zoldonrasib Nasıl Çalışıyor?

Zoldonrasib, RAS proteininin aktif (GTP'ye bağlı) halini hedefleyen mutant seçici bir inhibitördür. Bu mekanizma sayesinde KRAS G12D mutasyonu taşıyan tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını engellemek amaçlanıyor.

Revolution Medicines, Inc. adlı biyoteknoloji firması tarafından geliştirilmiştir.

Bu yeni yaklaşım, daha önce pankreas kanserinde yapılan çalışmalarda %30 ORR ve %80 DCR gibi olumlu sonuçlar vermişti. Şimdi ise aynı başarıyı KHDAK hastalarında da tekrarlayarak geniş bir etki alanına sahip olabileceğini gösteriyor.

Araştırmanın Detayları ve Hasta Profili

Çalışma toplam 211 hastada yürütüldü ve hastaların özellikleri şöyleydi:

• Ortalama yaş: 62 (25-86 yaş aralığında)

• Erkek hasta oranı: %55

• Hastaların hepsinin ECOG performans durumu 0-1 idi. 1 olan hasta oranı: %70

• Daha önce alınan ortalama kanser tedavisi sayısı: 2 (0-10 arası)

Özellikle günlük 1200 mg Zoldonrasib kullanan 28 KHDAK hastasının demografik özellikleri genel popülasyon ile benzerdi. Bu alt grupta hastaların %86’sı daha önce platin bazlı kemoterapi ve immün kontrol noktası inhibitörü tedavisi görmüştü.

Gerçek Bir Vaka Üzerinden Başarı Örneği

Araştırmada, 36 yaşında, hiç sigara içmemiş Asyalı bir kadın hastanın durumu detaylı olarak paylaşıldı. Bu hasta, önceki standart tedavilere rağmen ilerleme göstermiş KRAS G12D mutasyonlu akciğer kanserine sahipti ve günlük 1200 mg Zoldonrasib kullanmaya başladıktan sonra kısa sürede belirgin klinik iyileşme gösterdi. İlk değerlendirmede kısmi yanıt elde edildi ve zamanla bu yanıt daha da derinleşti. Hastanın klinik semptomlarında (öksürük ve oksijen ihtiyacı) da ciddi iyileşmeler gözlendi.

Yan Etkiler Hakkında Ek Bilgiler

Zoldonrasib tedavisinde görülen en yaygın yan etkiler şunlar oldu:

• Bulantı (%33 hafif, %6 orta)

• İshal (%20 hafif, %3 orta, %1 ciddi)

• Kusma (%13 hafif, %4 orta)

• Deri döküntüsü (%12 hafif)

Bu yan etkiler genellikle hafif seyretti ve tedavi sürekliliğini ciddi anlamda olumsuz etkilemedi.

Gelecekte Neler Var?

Zoldonrasibin, gelecekte diğer tedavilerle kombinasyon halinde değerlendirilmesi planlanıyor. Şu anda:

• Daraxonrasib (RMC-6236) ile birlikte solid tümörlerde,

• Standart tedavi yöntemleriyle birlikte akciğer ve gastrointestinal kanserlerde faz 1/2 çalışmaları devam ediyor.

Bu çalışmalar tamamlandığında, Zoldonrasib tedavisi KRAS G12D mutasyonu olan birçok hasta için yeni bir tedavi alternatifi oluşturabilir.

Sonuç

KRAS G12D mutasyonu taşıyan KHDAK hastalarında zoldonrasibin gösterdiği bu öncü sonuçlar, önemli bir tıbbi ihtiyaca cevap verebilecek potansiyele sahip. Bu gelişmeler, kanser tedavisinde kişiselleştirilmiş tıbbın önemini bir kez daha vurguluyor ve ileri araştırmalarla daha geniş bir hasta grubuna umut olacak gibi görünüyor.