HER2 Mutant Akciğer Kanserinde Oral Tedavi Zongertinib ile Etkileyici Sonuçları

İleri evre küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının yaklaşık %2-4’ünde, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) mutasyonu bulunmaktadır. Bugüne kadar HER2 hedefli tedavi seçenekleri son derece sınırlıydı ve FDA onayı almış tek seçenek, trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) gibi antikor-ilaç konjugatlarıydı. Ancak bu tedaviler hem her hastada etkili olmamakta hem de ciddi yan etki riskleri, özellikle interstisyel akciğer hastalığı gibi komplikasyonlar barındırmaktadır.

Bu bağlamda, oral kullanım kolaylığına sahip, etkili ve tolere edilebilir bir HER2 hedefli tedavi geliştirilmesi, hem hastalar hem de onkologlar için büyük bir ihtiyaç haline gelmiştir. 2025 Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği (AACR) Yıllık Toplantısı'nda sunulan ve eş zamanlı olarak 28 Nisan 2025'te New England Journal of Medicine’da yayımlanan Beamion LUNG-1 çalışması, bu ihtiyacı karşılayabilecek güçlü bir adayı sahneye çıkardı: Zongertinib.

Zongertinib Nedir? HER2 Mutasyonlarına Özel Oral TKI

Zongertinib, HER2 mutasyonlarını yüksek seçicilikle hedef alan, ağız yoluyla alınan yeni nesil bir tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Mevcut HER2 inhibitörlerinden farklı olarak, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) üzerinde etkisizdir, bu da cilt döküntüsü ve ishal gibi yaygın yan etkilerin daha az görülmesini sağlamaktadır.

Çalışmanın Tasarımı: Beamion LUNG-1 Faz Ia/Ib Klinik Denemesi

• Çalışmaya, daha önce tedavi almış ileri evre KHDAK hastaları katıldı.

• Üç farklı kohort incelendi:

  • Kohort 1: TKD (tirozin kinaz domein) bölgesinde HER2 mutasyonu olan 75 hasta

  • Kohort 3: TKD dışı HER2 mutasyonu olan 20 hasta

  • Kohort 5: Daha önce HER2 hedefli ADC tedavisi (ör. T-DXd) almış, TKD mutasyonlu 31 hasta

• Hastalar günde bir kez 120 mg zongertinib kullandı (başlangıçta bazı hastalar 240 mg almış, sonrasında doz standardize edilmiştir).

Öne Çıkan Sonuçlar: Klinik Etkinlik Verileri

1. Objektif Yanıt Oranı (ORR)

• Kohort 1: %71 yanıt oranı (95% CI: %60-80). Bu oran, %30’luk tarihsel referans eşiğine kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir (p<0.001).

• Kohort 3: %30 yanıt oranı (95% CI: %15-52)

• Kohort 5: %48 yanıt oranı (95% CI: %32-65)

2. Hastalık Kontrol Oranı (DCR)

• Kohort 1: %96

• Kohort 3: %65

• Kohort 5: %97

3. Yanıtların Süresi (DOR) ve İlerlemesiz Sağkalım (PFS)

• Kohort 1:

  • Ortanca yanıt süresi: 14.1 ay (95% CI: 6.9 – değerlendirilemedi)

  • Ortanca ilerlemesiz sağkalım (PFS): 12.4 ay (95% CI: 8.2 – değerlendirilemedi)

• Kohort 5:

  • Ortanca yanıt süresi: 5.3 ay

  • Ortanca ilerlemesiz sağkalım: 6.8 ay

Kohort 3’te veriler henüz olgunlaşmamıştı.

Güvenlik Profili: Zongertinib Yan Etkileri

Zongertinib tedavisi genel olarak iyi tolere edilmiştir:

• Grade 3 veya üzeri yan etki oranları:

  • Kohort 1: %17

  • Kohort 3: %25

  • Kohort 5: %3

• İnterstisyel akciğer hastalığı vakası bildirilmemiştir.

• Ciddi döküntü, ishal veya pnömonit gibi toksisiteler çok düşük sıklıkta görülmüştür.

Bu sonuçlar, zongertinibin diğer HER2 inhibitörlerine kıyasla hem daha etkili hem de daha az toksik olabileceğini göstermektedir.

Yorum

• İlk oral HER2-seçici TKI: Zongertinib, HER2-mutant KHDAK için geliştirilen ilk oral tirozin kinaz inhibitörü olma potansiyeline sahiptir.

• ADC'ye yanıtsız hastalarda bile etkili: Daha önce T-DXd gibi ADC tedavilerine yanıt vermemiş hastalarda da güçlü etkinlik göstermiştir.

• FDA Hızlı İlerleme (Fast Track) ve Çığır Açan Tedavi (Breakthrough Therapy) statüsünde incelenmektedir.

• Hasta konforu: Oral formülasyonu sayesinde hastalar hastane ortamında intravenöz infüzyonlara ihtiyaç duymadan tedavi olabilecektir.

Sonuç olarak zongertinibin onaylanması halinde HER2-mutant KHDAK için uygulamaları kökten değiştirecek bir tedavi seçeneği sunacaktır. Bugüne kadar etkili bir hedefe yönelik oral tedavi seçeneği bulunmayan bu hasta grubunda, yüksek etkinlik ve yönetilebilir güvenlik profili ile zongertinib önemli bir boşluğu doldurabilir.