Karsinogenez nedir?
Karsinogenez, onkogenez veya tümör oluşumu, normal bir hücrenin genetiğinin bozulması ile kontrolsüz bir şekilde bölünen kanser hücresine dönüşme sürecidir; yani bir hücrenin kanserleşme sürecidir. Kanserleşme süreci, hücresel, genetik ve epigenetik düzeylerdeki değişiklikler ve anormal hücre bölünmesi ile tanımlanır.
İngilizce karşılığı carcinogenesis kelimesidir; "carcino-" (kanser) ve "genesis" (oluşum) kelimelerinin birleşiminden oluşmuştur. Dilimize, karsinogenezis olarak da çevrilmektedir.
Karsinogenez süreci gerçekleşir? Neden sağlıklı hücrelerimiz kanser hücrelerine dönüşüyorlar? Gelin birlikte bu sürece daha derinden bakalım.
Normal bir hücrenin yaşam döngüsü nasıldır?
Karsinogenezi daha iyi anlamamız için öncelikle normal bir hücrenin hayat döngüsünü anlamamız gerekir. Biz insanların olduğu gibi hücrelerimizin de bir yaşam döngüsü vardır. Hücrelerimiz büyürler ve belli bir büyüklüğe ulaştığında mitoz dediğimiz hücre bölünmesini gerçekleştirerek 2 yeni hücre meydana getirirler. Tabii ki bu döngü DNA'mız tarafından çok sıkı bir şekilde denetlenir ve yürütülür. Bu konuda DNA'mızı bir kullanma klavuzuna benzetebiliriz. O kadar detaylı bir klavuz ki apoptozis dediğimiz belli şartlar altında çevreye minimum zarar vererek kendini imha etmesini söyleyen talimatları ve hatta yine bu klavuzun üstünde meydana gelen hataların nasıl tamir edileceğini içeren talimatları bile içerir. Dahası hücrelerin yaşlanma sürecini (senescence) de DNA kontrol eder. Sonuç olarak DNA'mız sadece bölünme ile ilgili değil, tüm fonksiyonlarımız ile ilgili bilgiyi içerir ama bizim bu yazımızda üzerinde duracağımız daha çok kanser ile ilişkili genler olacak.
Kanser ile ilişkili genler nelerdir?
DNA merdiven şekline benzeyen yapısıyla birlikte, çift sarmallı, 4 çeşit nükleotitten (Adenin, Timin, Sitozin ve Guanin) oluşmaktadır. DNA, hücrelere ne yapmaları gerektiğinin talimatlarını verir.
Şekil 1: İnsan DNA’sı 3 milyar nükleotid çiftinden oluşur ve DNA sarmalının %2 kadarı hücrelerin temel yapıtaşı olan proteinlerin üretiminden sorumludur; DNA’nın bu anlamlı bölümlerine gen denir. DNA’mızda yaklaşık 20 bin gen bulunur ve tüm genlerim birleşimine genom denir. İnsandaki genlerin 500'den fazlasının kanserle ilişkili olduğu bulunmuştur.
Kanser genlerinde oluşabilen kalıtsal veya edinsel (somatik) mutasyonlar, karsinogenezi tetikleyebilir ve kansere yakalanma riskini artırır.
Kanserle ilişkili genler 3 ana sınıfa ayrılmaktadır:
- Tümör baskılayıcı genler: Hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını engeller.
- Onkogenler: Normal şartlar altında hücre çoğalmasından sorumlu olan “proto-onkogenlerin” mutasyon sonucu aşırı aktifleşmiş halleridir.
- DNA tamir genleri: DNA’daki hasarların tamirinden sorumludur (Tablo 1).
Günümüzde karsinogenezi açıklamak için çok-adımlı gelişim modeli kullanılıyor. Biz de benzer bir model üzerinden anlatacağız.
Karsinogenezin basamakları
1. Karsinogenezde ilk adım: Genetik bozulma
Normal, sağlıklı bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesi bir anda gerçekleşen bir olay değildir. Bu yıllar içinde organizmaların kansinojen diye adlandırılan DNA'da hasara sebep olan maddelere maruz kalması ile gerçekleşir.
Tek başına DNA hasarı gelişmesi de hemen karsinogenez ile sonuçlanmaz. Karsinogenez için DNA hasarlarının hücrenin DNA tamir kapasitesini aşması ve birikmesi de gerekir. DNA hasarlarının birikmesi temelde 2 farklı çekilde olabilir:
- DNA tamir mekanizmalarında defektler olması (örneğin kalıtsal kanser genlerinde değişiklikler sonucu) ve/veya
- Çevresel karsinojenlere yoğun maruziyet (sigara tiryakiliği, alkol aşırı kullanımı, obezite vb) sonrası DNA hasarlarının birikmesi
Not: Kanserden sorumlu genetik hasarlar %85 oranda yaşam içinde çevresel faktörlere bağlı oluşur ve yaşlılıkla kanser riski artar; %15 kadarı ise anne-babadan aktarılan hasarlı genler sonucu oluşur.
Sonuç olarak, DNA hasarlarının birikmesi, karsinogenezin temel mekanizmasıdır!
Şekil 2: Aşağıdaki grafikte iki mekanizma resmedilmiştir:
- Üstte: DNA tamir mekanizmaları ve apoptoz ile DNA hasarlarının nasıl birikmesinin önüne geçildiği
- Altta: DNA tamirinde defekt olması veya karsinojenlere yoğun maruziyet sonucu biriken mutasyonların karsinogeneze yol açması
Şekil 3: Karsinojenler endojen (vücudumuzun ürettiği) veya ekzojen (dışarıdan mahruz kaldığımız) olmak üzere 2 kısma ayrılır. Endojen kansinojenlere örnek olarak safra asitlerini ve serbest oksijen radikallerini, ekzojen karsinojenlere örnek olarak da sigara ve radyasyonu söyleyebiliriz.
Hücrelerin genomlarında meydana gelen hasarları tamir edecek mekanizma hücrede zaten mevcuttur (DNA tamir genleri lakin bu mekanizma her zaman kusursuz çalışmaz veya tamir edemeyeceği kadar büyük hatalar meydana gelebilir. Tamir mekanizmasından kurtulan kanser ile ilişkili bir hata (genomda meydana gelen her hata kansere yol açacak diye bir şey yoktur. Kanser dışında halihazırda bir sürü genetik hastalık mevcuttur) bölünme ile yavru hücrelere aktarılır ve bu genetik olarak hasarlı hücreler yavaş yavaş bir koloni oluşturmaya başlar.
Kanserleşen bir hücrenin herhangi bir onkolojik görüntülemede tespit edilebilmesi için yaklaşık 30 kez bölünmesi gerekir. Bu gerçekleştiğinde tümör yaklaşık 1 santimetre küp boyutuna, 1 gram ağırlığına ve 1 milyar hücreye ulaşacaktır.
2. Hızlandırıcı evre
Bu evrede kanserleşen hücreler bir takım çevresel uyarıcıların altında hızla bölünmeye başlar.
Bu süreçte hücreleri hızla bölünmeye iten maddelerin karsinojen olmasına gerek yoktur. Hücre bölünmesini tetikleyen herhangi bir etken kanser hücrelerine etki edecektir. Örnek olarak cinsiyet hormonu olan östrojen bazı tip meme kanserlerinde kanser kitlesinin (tümörün) büyümesini tetiklemektedir.
Hem karsinojenlerin hem de bu hızlandırıcı maddelerin etkilerinin azaltılması için beslenme önemli bir faktördür. Diyetle alınan lifli gıdalar kanser ile, özellikle kolon kanseri ile, ters ilişkilidir. Yani lifli gıda tüketiminizi arttırarak kolon kanserine yakalanma riskinizi azaltabilirsiniz (bakınız Ne kadar lif-posa tüketmeliyiz?).
Hayvanlar üzerinde yapılan bir çalışmada kalori alımının %30 oranında azaltılmasının hem tümör büyümesini azalttığı hem de yaşam süresini uzattığı gösterildi. Mekanizması tam olarak aydınlatılamasa da daha az oksidasyon ile DNA hasarının azaltılmasının buna yol açtığı düşünülmektedir.
Meyve ve sebzelerdeki başka bileşiklerin de kanser oluşumunu yavaşlattığı gözlemlenmiştir. Turpgiller diye adlandırılan sebzeler (örn. Brokoli, karnabahar, lahana ve Brüksel lahanası) besinler, lif, sülfür içeren kimyasallar olan glukozinolatlar, indoller ve izotiyosiyanatlar bakımından zengindir. Hayvan deneyleri, bu maddelerin sıçanlarda ve farelerde çeşitli organlarda kanser gelişimini engellediğini bulmuştur.
İnsanlarda ise sağlıklı diyetlerin, sadece kanser değil, birçok kanserin riskini azalttığı bilinmektedir. Bununla birlikte "risk azaltma" amacı ile "tedavi" amacı birbirinden farklı konulardır. Akdeniz diyeti gibi kanser riskini azaltan diyetler mevcuttur, fakat kanser tedavisi (tümör küçültücü) için onaylı herhangi bir diyet bulunmamaktadır. Yine de elbette kanser tanısı almış kişilerin sağlıklı bir diyet modelini takip etmeleri önerilmektedir.
3. İleri mutasyonlar ve malign tümör
Daha önce de belirttiğimiz gibi sağlıklı, normal bir hücre bir anda kanser hücresine dönüşmez. Bunun gerçekleşmesi için üzerindeki genetik hasarların birikmesi lazımdır. Kanserde ilk adımı genetik mutasyon olarak tanımladık, ama bu genetik mutasyonun ilk adıma has bir gelişme olduğunu belirtmez. Bu açıdan kanserleşmeyi "Evet / Hayır"a dayanan bir cevap yerine bir parametre olarak algılayabiliriz. Kanser yolculuğuna ilk olarak mutasyonla başlayan bir hücre, her adımda yeni mutasyonlar ile bu yolculuğa devam eder (bakınız Şekil 1).
Bir mutasyonla kendini apoptozisle (programlı hücre ölümü) imha etme yeteneğini kaybeden hücre, sonradan yeni bir mutasyon daha geçirip kendini bağışıklık sistemi elemanlarından gizleme yeteneği kazanabilir, bir sonraki ile vücuttaki besin kaynaklarını kendine yönlendirebilir, bir sonraki ile çok hızlı bölünme yeteneği kazanabilir.
Bu değişimler sonucu kanser hücreleri, kendilerine avantaj sağlayacak çok sayıda özellik kazanır; bunlara Kanserin Temel Özellikleri denir. Şekil 4'te Kanserin 10 Temel Özelliği görülebilir.
Kanser riskinin yaşla beraber artmasındaki temel sebep de budur. Hücrelerimizdeki genetik hataların birikimi... Aynı telefonlarımızdaki uygulamaların düzenli olarak güncellemeler ile yeni özellikler kazanması gibi kanserleşen hücreler de sürekli olarak mutasyonlar ile yeni özellikler kazanmaya devam eder.
Kanser hücresi, normal hücreye göre çok sayı ve çeşitte "genetik" farklılık taşır; bununla birlikte mikroskop altında ise daha iyi bilinen bazı "görünür" farklılıklar vardır. Bunların bir kısmı Şekil 5'te aşağıda özetlenmiştir.
Sonuç
Karsinogenez, oldukça kompleks bir süreç olan kanser oluşumunu ifade etmektedir. Kanser, hücresel seviyede genetik bir hastalıktır ve kanserin genetik olması demek, bir hücrenin kanserleşmesinde kritik sürecin biriken genetik hasarlar olduğu anlamına gelir. Kanserin bu mutasyonlar ile ne kadar ileriye gidebileceği şimdilik gözlem yeteneklerimizin de ötesindedir. Kanser her yeni tedaviye, kendisini bu tedaviye duyarsızlaştıracak bir mutasyon ile cevap vermektedir. Tabiki bunun bizi karamsarlığa itmemesi lazım. Geliştirilen her yeni tedavi ile artan sağkalım oranları tıbbın bir başarısıdır. Birçok kanseri erken evrelerinde başarı ile tedavi ediyoruz, birçoğunun da ileri evrelerinde yüz güldürücü sonuçlar elde etmeye başladık. Bununla birlikte kronik hastalık haline getirmeyi hedef edindiğimiz kanserler de var.
*
Meşhur olmayan diğer teoriler
Karsinogenez ve kanserin tedavisi hakkında ana akım teoriler arasında yer almayan başka teoriler de mevcuttur. Bu teoriler bir takım alternatif kanser tedavilerini haklı çıkarmak için kullanılabilir fakat bunların, test edilebilir hipotezleri olan ve mantıklı temellere sahip ana akım kanser teorilerinden ayırt edilmesi gerekir.
Bilimsel kanıta dayalı bir kaç alternatif teori son zamanlarda kabul görmeye başladı. Bazı bilim insanları kanserin mutasyonlar ve epigenetik değişimler yerine anöploidi (kromozomlarda sayısal ve yapısal anormallikler) sebebi ile oluşmuş olabileceğini düşünüyorlar. Ayrıca kanseri, hücrenin oksijeni enerji üretim yolağından (oksidatif fosforilasyon) serbest oksijen radikallerinin üretildiği yolağa yönlendirdiği metabolik bir hastalık olarak düşünüyorlar. Bu da enerjinin oksidatif fosforilasyon yerine aerobik glikolizis ile üretilmesine ve serbest oksijen radikallerinin birikimine bağlı olarak oksidatif stresin artmasına yol açmaktadır (kanserde oksidatif stres teorisi).
Bir takım yazarlar kanserin sıralı rastgele mutasyonlar sonucu oluştuğunu söyleyen varsayımın çok basit olduğunu söyleyip onun yerine kanserin vücutta doğuştan gelen, hücre çoğalmasını sınırlayamamasını sağlayan genetik hatalardan ötürü olduğunu ileri sürdüler. İlgili bir teori kanserin bir atavizm olduğunu ve ilkel çok hücreli yaşam formlarına evrimsel geri dönüş olduğunu öneriyor. Kontrolsüz hücre büyümesinden ve kanser hücreleri arasındaki işbirliğinden sorumlu olan genler, ilk çok hücreli yaşam formlarının bir araya gelip gelişmesini sağlayan genlere çok benzer. Bu genler, insanlar gibi daha karmaşık hayvanların genomları içinde varlığını sürdürmesine rağmen, daha yakın zamanda evrimleşmiş genler onları kontrol altında tutuyor. Daha yeni kontrol edici genler herhangi bir nedenle etkisiz hale gelirse hücre daha ilkel programlamasına geri dönebilir ve kontrolden çıkarak çoğalabilir. Teori, kanserlerin vücutta evrim geçiren istilacı hücrelerle başladığı fikrine bir alternatiftir. Bu ileri evrimleşme yerine, kademeli olarak aktive olan ve onlara sınırlı değişkenlik veren sabit sayıda ilkel gene sahiptirler.
Teorilerden bahsetmeden önce de söylediğimiz gibi bu teoriler bilimsel kanıt ve mantık açısından yetersizdir ama bu onların tamamen de yanlış olduğunu ispatlamaz. Bunun için ileri araştırmaların yapılması gereklidir.
