Biyoloji Yüzyılına Hazır Mıyız?

Her geçen gün gelişen teknolojiyle birlikte yepyeni bir çağın içindeyiz. Bu gelişimi hayatımızın her alanında görebiliyoruz. Pandemiyle iyice aşina olduğumuz aşılar, yan etkisi daha az olan ilaçlar, erken tanılı kanserler, gelişen görüntüleme teknikleri, genetik çalışmalar veya kişiye özgü hassas tedaviler... Bunlar gibi sayamayacağımız birçok gelişme bulunduğumuz yüzyılın biyoloji yüzyılı olarak adlandırılmasına sebep oluyor. Peki, aslında biyoloji yüzyılı ne anlama geliyor ve biz buna hazır mıyız?  

20. yüzyıl fizik ve teknoloji yüzyılı olarak kabul ediliyor. O dönemlerde, bu alanlarda çok fazla yeni buluşlar yapılmış ve dünyayı yepyeni bir seviyeye getirmişti. Albert Einstein, Steve Jobs gibi birçok isim dünya tarihinde yerlerini almıştı. 2000’li yılların başlamasıyla birlikte gelişen biyoteknolojiyle birlikte yeni bir döneme adım atmıştık. 

İlgili konu: Tıbbın geleceği – biyoteknoloji ve minyatür robotlar

Biyoloji Yüzyılının Başlangıcı

1990 yılında başlayan ve 13 yıl sonra Nisan 2003’te tamamlanan İnsan Genom Projesi insanlık tarihindeki en önemli çalışmalardan bir tanesi. Bu çalışma bizim için bir dönüm noktası olup belki de biyoloji yüzyılının başlangıcıdır. 

İnsan Genom Projesi'nde, insanın tüm gen haritası çıkarıldı. Böylece bir genin yapısını ve fonksiyonlarını yani nasıl çalıştığını daha iyi anlamış olduk. Elde edilen yeni bilgiler, kanser, diyabet, lupus, alzheimer gibi birçok genetik hastalık için yeni bir umut olmuştur. Bu alanlarda çok fazla araştırma yapılmaya başlandı. Genetik çalışmalar, hız kazandı. Artık gen düzenleme teknolojileri sayesinde genetik hastalıklara yeni yaklaşımlarda bulunmaya ve yeni ilaçlar üretmeye başladık. Bu teknolojilerden en popüleri 2020 yılında Nobel Tıp Ödülü'nü de kazanmış olan CRISPR’dır. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats veya Türkçe karşılığı olarak Düzenli Aralıklı Palindromik Tekrar Kümeleri), temelde genleri düzenleyebilmemizi sağlayan bir teknolojidir. Bu teknoloji sayesinde bir geni susturabilir, düzenleyebilir veya değiştirebiliriz. Kanser, hepatit B, orak hücreli anemi gibi hastalıkların tedavisinde oldukça önemli bir yer edinen bu teknoloji çoktan faydalarını göstermeye başladı.

İlgili konu: Müjdeli haber: CRISPR ile ilk kez talasemi ve orak hücre anemisi hastaları tedavi edilmeye başlandı

Orak hücreli anemiye sahip Jimi Olaghere, hastalığı nedeni ile çok zorlu bir hayata sahipti. Orak hücreli anemi, kan akışını yavaşlatan veya engelleyen, ağrılı belirtiler gösteren kalıtsal bir hastalıktır. Bu hastalıktan muzdarip olan Jimi, yaşadığı belirtiler yüzünden sık sık uçuşlarını iptal etmek zorunda kalıyordu. Çok kez yoğun bakımlık olan Jimi, krizleri yüzünden farklı bir kariyer yolu seçmek zorunda kaldı. Bir keresinde Jimi, hastalığı için şöyle söyledi: “Orak hücreli anemi, sanki hayatımı kontrol eden bir kukla ustasıymış da ben de onun kuklasıymışım gibi hissediyorum.” 

Nijerya’da doğup büyüyen Jimi, tedavi umuduyla Amerika’ya gitti. Amerika’da klinik bir deneyde, onun normal bir hayat sürmesine yarayan ve ebeveynlik gibi deneyimlerin tadını çıkarmasına yardımcı olan bir tedaviden bahsedildi. 

Bu tedavide bilim insanları tarafından Jimi’nin kanından hücreler çıkardı. CRISPR sayesinde, DNA’sı düzenlendi. Daha sonra kemik iliğinin (kan hücrelerinin üretildiği bölge) temizlenmesi için bir ilaç verildi. Zorlu bir rejimle birlikte Jimi’nin kanına yeni hücreler enjekte edildi. Bu hücreler artık sağlıklı hücreler üretmeye başladı. Artık transfüzyon (kan nakli) ihtiyacı neredeyse ortadan kaldırıldı. 

Jimi Olaghere gibi çok daha fazla kişi gelişen teknolojiyle birlikte gelen yeni tedaviler sayesinde sağlığına kavuşabiliyor ve mutlu bir hayat yaşayabiliyorlar. Peki, biz biyoloji yüzyılına ayak uydurabiliyor muyuz?

Tıbbın Sınırlarını Zorluyoruz

İnsan Genom Projesi ve CRISPR gibi birçok devrimsel buluşun yararlarından konuştuk. Fakat bunlar, bu çağın zorluğunu göz ardı etmemizi sağlamıyor. 

Geçtiğimiz 10 yıl ilaç keşiflerinin altın çağı olarak adlandırılıyor. 2012’den 2021’e kadar 430 yeni ilaç FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı. Bu sayı, bir önceki 10 yıla göre %73 daha fazlaydı. Onaylanan bu 430 ilaç arasında kanser için immünoterapileri, obeziteyle savaş için diyabet ilaçlarını, menenjit ve Covid aşılarını ve ilk gen terapilerini kapsamaktadır. 

Görsel: FDA'in yıllık onayladığı ilaç sayısı

Bu çağın sonunda artık tıbbın sınırları, zorlanmaya başlandı. Yani hız düşmeye başladı. Mesela, CRISPR’da artık onu geliştirmeye yönelik teknik ilerlemeler yerine, tedaviler için ne kadar iyi çalışıp çalışmadığını anlamak adına test edilmeye başlanacak. Bir tedavi veya ilaçta önemli olan tek şey o tedavinin etkili olup olmaması değil, aynı zaman da ne kadar güvenli olduğudur. Örneğin 2004 yılında satış rekorları kıran artrit (eklem iltihabı) ilacı Vioxx, daha sonrası klinik deneylerde kalp krizlerini neden olduğu ortaya çıkınca piyasadan geri çekildi. Ardından ortaya çıkan güven sorunlarıyla birlikte daha birçok ilacın başka hastalıklara yol açtığı ortaya çıktı. Günümüzde bu tartışmalar daha nadirdir. Fakat bunun nedeni güvenli bir sistem oluşturulmuş olması değildir. Onun yerine bilim insanları, çok daha farklı bir yola girdi. 

Yeni Bir İlaç İçin Yeni Stratejiler

Yeni bir ilaç geliştirip, o ilacı piyasaya sürmek çok zorlu bir süreçtir. Laboratuvar deneyleri, klinik deneyleri, gönüllü insanlarla oluşturulan randomize (rastgele hasta ataması yapılan) ve plasebo grupları, gerekli verilerin toplanması süreci oldukça uzun ve masraflı olmasına neden olmaktadır. Fakat bunlarca çalışmaya rağmen her kimyasal tedavinin bir yan etkisi olacağı bilinmektedir. Burada asıl amaç ilacın zarardan çok yarar göstermesidir.

Bir ilacın işe yaradığını kanıtlamak için binlerce kişiye uygun şekillerde ilaç verilir ve yan etkileri gözlemlenir. Bilim insanlarının bir ilacın doğruluğundan emin olmalarının tek yolu budur. Fakat bu yöntem ile zamanla araştırmadaki hasta sayısı ve hasta başına maliyet artmaya başladı. Bir ilaç şirketi 2015 yılında kolesterol düşürücü yeni bir tedavi için 30 bin kişiden oluşan büyük bir deneme gurubunun maliyetinin 1 milyar dolardan fazla olduğunu açıkladı. Bu maliyet problemi çalışmaları oldukça sınırladı. 

İlaç şirketleri veri toplamanın zorluğuyla yüzleşmektense, multipl skleroz (MS), daha az görülen kanserler, otoimmün hastalıklar gibi daha nadir hastalıklara yoğunlaşmaya başladılar. Çünkü bu tür hastalıklarda yaygın hastalıklara göre ilaçlardan çok daha çabuk bir şekilde sonuç alınabiliyor. Örneğin umudu olmayan bir kanser hastası için bir tümörün küçülmesi bile başarı olarak sayılmaktadır. İlaç şirketleri bu yolla çok daha küçük deney gruplarıyla ilaç geliştirebildi ve bu ilacı daha yüksek fiyatlarla piyasaya sundu.

2007’yle 2021 arasında yeni bir ilacın ortalama aylık fiyatı 2115 dolardan 180 bin dolara yükseldi. Ayrıca maliyeti 150 bin dolardan fazla olan ilaç sayısı %9’dan %47’ye çıktı. Fakat birçok bilim insanı rastgele seçilen deneme gruplarıyla yapılan deneyler yerine bu yolun izlenmesinin yanlış olduğunu düşünüyor. Çünkü bu sistemde ilacın gerçekten işe yarayıp yaramadığını anlamak çok zor. Ancak tıbbın altyapısı rastgele denemelerin yapıldığı doğru bir sistem için yetersizdir. Bu da bizi biyoloji yüzyılı için hazırlıksız bırakıyor. Çünkü piyasada çok fazla potansiyeli olan ilaç var, ama nadir hastalık da olsa yaygın bir hastalık da olsa deneylerin doğru şekilde yapılması çok maliyetli bir hale geldi.

Bir diğer sorunda hangi denemelerin finanse edilmesi gerektiği yönündedir. Çünkü her potansiyelli klinik araştırmayı finanse etmek yine faydalı bir çözüm değildir. Örneğin, bazı ilaç devleri immünoterapi ilaçlarıyla her olası kombinasyonu geliştirmeye başladı. Bu konuda immünoterapi ilaçlarını geliştirme konusundaki çalışmalarıyla Nobel alan James Allison, bu yaklaşımın tamamen yanlış olduğunu söylüyor. Asıl ihtiyaç duyulan şeyin, bağışıklık sisteminin her yeni ilaç kombinasyonuna nasıl tepki verdiğini anlamak adına hastalardan veri toplayabileceğimiz, doğru küçük çalışmaların yürütüleceği bir sistem olduğunu söylüyor. Allison bu ihtiyaçlar dışında yapılacak olan her deneyin yanlış olacağını çünkü başarısız olacağın söylüyor. James Allison, doğru çalışmaları yapabilmek için mevcut sistemin dışında olan James P. Allison Enstitüsünü kurdu.

Covid-19 Pandemisi ile Krizden Faydalanmak

Bu zorluklar arasında hiç beklenmeyen bir durum, doğru bir sistemle araştırmalar yapmak için olanak sağladı. Pandemi sebebiyle oluşan krizde araştırmacılar çok verimli çalışmalar yapabildi. Örneğin, aşı geliştiricileri hızlı bir şekilde 30 bin kişilik bir gönüllü grubuyla çalışma imkanı buldu. Bununla birlikte hastaları gözlemleyerek veri elde ettiler. Bu kriz sayesinde 20 yıl önceki gibi büyük ve etkili çalışmalar yapabildiler. Böylece yalnız birkaç ay içinde piyasada farklı şirketlerin geliştirdiği aşıları görebildik. 

Pandemi döneminde aşıların ve zaten hasta olanları tedavi etmeyi amaçlayan ilaçların geliştirilmesi, sistemdeki sorunların tamamının görülmesini sağladı. 

Covid pandemisi başında, ilk olarak covidi tedavi etmek için hidroksilorokin, ivermektin ve tosilizumab gibi ilaçlar ortaya atıldı. Daha sonra bu ilaçların etkili olup olmadığını çalışmalarda test etmek yerine, hastaların iyileşmesine yardımcı olup olmadığı belirlenemeyen binlerce küçük çalışma başlatıldı. Bu sırada İngiltere’deki iki akademisyen pandemideki gidişatı değiştirdi: Martin Landray ve Peter Horby. 

Landray, hangi ilaçların hastalığı tedavi edebileceğini öğrenmek için büyük bir klinik araştırma yapılmasını söylüyordu. Daha sonraları bir aracı sayesinde Oxford’da bulaşıcı hastalık epidemiyologu olan Horby ile tanıştı. Bu ikili gerekli çalışmalar için Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Hizmetinden faydalanabileceklerini fark ettiler. Normalde bir klinik çalışmada her bir veri izlenmeye çalışır ve bu da maliyeti arttırır. Ancak Landray ve Horby, tıbbi kayıtlardan kolayca toplanabilecek bilgilere odaklanarak, gerekli olan verileri dikkatlice çıkarmayı başardılar. Çalışmaları NHS’den (Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Hizmeti) ulusal onay aldı. Böylece çalışmaya sadece ilaç şirketleriyle çalışanlar değil normal doktorlar da katılabilirdi. 

Landray ve Horby’nin çalışması RECOVERY, hangi ilaçların Covid hastalarına yardımcı olabileceği konusunda diğer araştırmalara göre daha belirleyici oldu. Yaptıkları çalışma New York’taki Covid hastalarında yaygın olarak kullanılan hidroksiklorokinin (Plaquenil) etkisiz olduğunu gösterdi. 2 hafta sonra onun yerine kullanılmaya başlanan ucuz bir ilaç olan deksametoz (kortizon) solunum cihazına bağlı hastalardaki ölüm oranını %35 azalttı. Daha birçok olumlu sonucu olan araştırma sayesinde Landray ve Horby, İngiltere’de şövalye ilan edildi. 

Ayrıca etkili olan tek yol bu değildi. Bir diğer etkili olan yol gerçek dünya kanıtı kullanımıdır. Gerçek dünya kanıtı, sağlık kayıtları ve klinik deneyler dışındaki kaynaklardan toplanan verilerdir. Genellikle rutin hasta kontrolleri, eczane kayıtları hatta sosyal medya gibi çeşitli birçok yerden bu veriler elde edilir. Bu verilerin ilaç etkinliği ve yan etkileri izlemek için kullanılması pandemide oldukça etkili oldu. 

Pandemiden öğrendiklerimizden sonra, tedavilerin işe yarayıp yaramadığı veya bir hastalığın oluşumu ve yayılımı için bilgi toplamanın, neden sadece araştırmaların görevi olduğu sorulmaya başlandı. Çünkü ideal olan, bunun bir sağlık sisteminin özelliği olması yönündedir. İdeal sistem, verileri otomatik olarak toplayıp farklı tedavilerde rastgele kontrollü denemeler yürütmesidir. Niye böyle bir sistem olmadığıysa cevabının aslında görünenden daha zor olmasıdır. Ve bunun yanında oluşan farklı bakış açıları ise süreci oldukça zorlaştırmaktadır. Örnek olarak ABD’nin sağlık sistemine bakış açısı yeni cihazlar icat etme yönünde. Daha hızlı ve etkili yollar arayıp altyapıyı geliştirmek yerine yeni tedavilere odaklanıyorlar. Bu da büyük gruplara etki edebilecek bir tedavinin göz ardı edilmesine onun yerineyse insanların ulaşamadığı çok pahalı ilaçların ortaya çıkmasına sebep oluyor.    

Doğru Araştırma Yöntemi Nedir?

Doğru sistemin bulunması karmaşık bir süreçtir. Çünkü bir tedavinin araştırmalardan piyasaya sürülmesindeki yolculuk, oldukça uzun ve çetrefillidir. Ayrıca iş piyasaya sürüldükten sonra da bitmez, ilacın etkisini anlamak için gözlemler yıllarca devam eder. Tüm bu sürecin nasıl idealleştirileceği hakkında hala soru işaretleri bulunmaktadır. İlk yol ayrımı araştırmalar için klinik deney altyapısının düzeltilmesinin mi yoksa gerçek dünya kanıtlarının peşinden gitmenin mi daha efektif olacağı yönündedir. 

Klinik deneylerin hızlı ve etkili şekilde yürütülebilme fikri daha eskiye dayanmaktadır. İlk başlarda klinik deneylerde tıpkı Covid salgını sırasında Landray ve Horby’nin yaptığı çalışama gibi etkili sonuçlar alınabiliyordu. Seneler geçtikçe bu deneylerin boyutu arttı ama veri toplama kısmı maliyetli bir hale geldi. Satış rekorları kıran bir ilaçta, ilaç şirketleri veri toplamak için para ödemeye istekliler. Bu da büyük araştırmaların şirketlerin sadece potansiyel olarak kazançlı gördüğü ilaçlar için yapılacağı anlamına geliyor. 

FDA yetkilisi Robert Califf, basit denemelerin yapılması gerektiğini söylüyor. Böylece bir şekilde veri toplanabilmesi mümkün olacaktır. İkinci kez FDA’nın başına geçtiğinde, daha iyi bir veri sistemine ve daha yüksek standartlara ihtiyaç duyulmasını konuşmalarının ana konusu yaptı. FDA’nın bu sistem için gücünün yetip yetmeyeceği net değil. Califf ise çözümü farklı bir yerde arıyor. 

Verily, amerikadaki bir teknoloji şirketinin yaşam bilimlerinin araştırma koludur. Califf, deneyleri yürütme ve veri toplama konusundaki çözümü bu şirketle birlikte arıyor. Verily’ın başında eski bir FDA yetkilisi olan Amy Abernethy var. Abernethy, hastaları takip eden ve sorunsuz bir şekilde veri toplayan araştırmalar oluşturmayı düşündüğünü söyledi. Teknolojinin de ilerlemesiyle birlikte bu çalışmalar ucuzlayacak ve bu şekilde daha fazla veri elde edilebilecek randomize denemeler (kişilerin rastgele seçildiği daha doğru sonuçlar alınabilen çalışmalar) yapılabilecek. Abernethy, teknolojiyle birlikte plasebo gruplarının küçülüp daha hızlı çalışılabileceğine inanıyor. Fakat bu teknolojide bile randomize denemelerinin devam edeceğini ve rastgele seçim yapılacağı zaman çok dikkatli ve sistematik olunması gerektiğini söyledi. 

Verily’ın veri toplamanın yanını sıra kontrollü randomize deneyler yapmayı düşünmesi oldukça olumlu bir durum. Ancak şu anda birçok gerçek dünya kanıt şirketi var ve sağladıkları veriler oldukça eşsiz. Bu veriler, klinik çalışmalarından önce simülasyonların yapılabilmesine olanak sağlıyor. Bu da büyük ve pahalı başarısızlıkların önüne geçilmesine ve doktorların gerçek hayatın, araştırmalardan ne kadar farklı olduğunu görmelerini sağlıyor. İlaç şirketlerinin de baskısıyla klinik deneyler yerine gerçek dünyadan gelen kanıtları kullanılıyor. ABD’de kongre bunu desteklese de bazı nadir hastalıklarda araştırmaların hala yeterince hızlı ilerlememesi konusunda bir öfke var. Fakat kongre, etkili olacak yolun randomize denemelerdense gerçek dünya kanıtları olduğunu düşünüyor. Ancak bir grup bioyetikçi farklı görüşte. Bu grup yazdığı mektupta yeterince güvenli ve etkisi kanıtlanmayan ilaçların hastalara fayda sağlamayacağını, kongrenin sadece FDA’ya ilaçları daha hızlı onaylatma çabasında olduklarını ve FDA’nın buna uymaya istekli göründüğünü söyledi. Ayrıca aynı grup şimdiye kadar çalışmaların gerçek dünyadaki kanıtların işe yaramadığını gösterdiğini de belirtti. Şu anda klinik çalışmalar için ayarlanan milyar dolarlık bütçe, güven problemlerini gidermek veya daha sağlam sonuçlar elde etmektense finanse edilemeyen erken fikirlere gidiyor. 

Kanser Çalışmalarında Teknoloji Bize Ne Sunuyor?

Son olarak kanser aşısı çalışmalarında asıl odağın klinik deneylerde olmadığıdır. Bu da yanlış kısma çok fazla para harcanıp sonunda ise başarısız olma riskini doğuruyor. Doğru veriler olmadan yapılan çalışmalar oldukça risklidir. 

Başka bir örnek ise çoklu kanser tespit testlerinde karşımıza çıkıyor. Bu testler, kandaki DNA parçalarını sıralayarak erken kanser teşhisini amaçlıyor. Bunun başarıldığı senaryolar bazı eleştirmenlerin erken teşhisin fayda sağlayıp sağlamayacağı konusunda kararsız bırakıyor. Çünkü erken teşhis edilen bu kanserin insan için bir sorun olup olmayacağı veya kendiliğinden yok olmayacağı net değildir. 

Bir tedavinin hızlı bir şekilde hastaya ulaştırmak çok doğal bir istektir. Fakat bunu doğru bir şekilde yapıp hiçbir incelemeyi atlamamak oldukça önemlidir. Net olmayan bir sistem, nadir hastalıklardan yaygın olan hastalıklara kadar kullanılırsa aksamalar görülecektir. Önemli olan iyi bir araştırma sistemini oturtmaktır. Buna örnek olarak son zamanlarda etkili gelişmelerden biri olan CAR-T teknolojisini gösterebiliriz. 

CAR-T (Kimerik Antijen Reseptörü Modifiye T Hücresi Terapisi) teknolojisinde, hastanın kendi T-hücreleri çıkartılır. Bir virüs yardımı ile T hücreleri, kanserli hücrelere saldırmak üzere genetik değişikliğe uğratılır. 

CAR-T, ilk kez başka seçeneği olmayan çocuklar ve yetişkinler için 2017 yılında onaylandı. İkinci basamak tedavi gören hastalar için bu teknolojinin kemik iliğinden daha etkili olduğunu kanıtlamak 5 yıl sürdü. 

Douglas Olson, 14 yıl önce CAR-T ile tedavi edilen ilk kanser hastalarından biriydi. Olson, kronik lenfositik lösemiydi (KLL). Tedavi olduğu bu teknolojinin KLL’li yetişkinler için hala onaylanmadığını fark etti. Çünkü ona uygulanan tedavinin diğer bazı kan kanserlerine göre daha az etkili olduğu ortaya çıkmıştı. Bu alanda yeni ilaçlar piyasaya çıktıkça KLL çalışmalarının önemi azaldı. Olson bu çalışmanın güvenlik denemesinin bir parçasıydı ve tedavi onda işe yaradı. Fakat Olson bugün yine KLL olsaydı CAR-T ile tedavi edilmeyeceğini ve bunu anlamadığını söylüyor. Böylece doğru verilerin ne kadar önemli olduğunu görmüş olduk. 

Sonuç Olarak Neye İhtiyacımız Var?

Sonuç olarak, her gün yeni tedavilerin, çığır açıcı buluşların olduğu biyoloji yüzyılının içindeyiz. Ancak içinde bulunduğumuz sistemin altyapı ve daha birçok problemi bulunmaktadır. Gelişimin hızlanması, yeni tedavilerin güvenli bir şekilde piyasaya sürülmesi için doğru verilere ulaştığımız ve etkili klinik çalışmalarının yürütülebileceği bir sisteme ihtiyacımız var. Bunu başarmamızla birlikte sağlık dünyasında bizi çok heyecanlı günler beklemektedir.