Kanser Gelişiminde Yeni Bir Oyuncu: Tümöre Sızan Klonal Hematopoez (TI-CH)

Kanser araştırmaları her geçen gün bizi şaşırtan yeni keşiflerle dolu. Bu keşiflerden biri, "Tümöre Sızan Klonal Hematopoez (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis - TI-CH)" kavramı oldu.

Hematopoez, kemik iliğinde kan hücrelerinin (eritrosit, lökosit ve trombosit) kök hücrelerden gelişerek üretildiği süreçtir.

Klonal hematopoez ise, bu süreçte bir genetik mutasyon sonucu belirli bir kök hücre soyunun anormal şekilde çoğalarak baskın hale gelmesidir.

24 Nisan 2025'te NEJM dergisinde yayımlanan kapsamlı bir makaleyle, bilim dünyasında geniş yankı uyandıran TI-CH kavramı, kanserin seyri ve tedavisi açısından kritik bir öneme sahip olarak öne çıkmıştır. Peki TI-CH tam olarak nedir ve neden önemlidir?

TI-CH Nedir?

TI-CH, aslında "belirsiz potansiyele sahip klonal hematopoez" (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential - CHIP) olarak bilinen yaşa bağlı bir durumun kanser hücrelerine sızmasıdır. CHIP, yaşlandıkça kemik iliğinde bazı kan hücrelerinin mutasyona uğrayarak anormal şekilde çoğalmasıdır. Bu durum tek başına kanser değildir, ancak kalp-damar hastalıkları ve kanser gibi birçok kronik hastalık riskini artırır. İşte bu mutasyona uğramış kan hücrelerinin kanser dokularına sızmasına "TI-CH" denir.

Başka bir ifadeyle, vücutta yaşla birlikte ortaya çıkan mutasyonlar sonucu oluşan kan hücreleri, kanser dokularına göç edip tümörlerin içinde varlık göstermeye başlıyor. Bu durum, tümörün davranışını ve bağışıklık sistemiyle olan ilişkisini değiştiriyor.

Yukarıdaki görsel, yaşla birlikte ortaya çıkan klonal hematopoezin (özellikle TET2 gibi genlerde mutasyon taşıyan hücreler) tümör gelişimindeki rolünü şematik olarak anlatmaktadır. Görselin alt kısmında yer alan mavi ve pembe hücreler, kemik iliğinden kaynaklanan ve zamanla mutasyon sonucu klonal olarak genişleyen hematopoetik hücreleri temsil etmektedir. Bu mutant hücrelerden bazıları — özellikle monositler — dolaşım yoluyla akciğerdeki tümör dokusuna göç eder (Clonal hematopoiesis–mutant monocyte migration). Tümöre sızan bu klonal hücreler (TI-CH), tümör mikroçevresinde yer alarak bağışıklık hücrelerinin dengesini bozar, inflamasyonu artırır ve sonuçta tümör progresyonuna (ilerlemesine) katkıda bulunur. Bu süreç, kanserin daha saldırgan bir seyir izlemesine ve tedaviye direnç gelişmesine yol açabilir. Görsel, TI-CH'nin kanser biyolojisinde nasıl kritik bir oyuncu haline geldiğini sade ve etkili bir şekilde ortaya koymaktadır.

---

TI-CH Ne Kadar Yaygın?

Son yapılan büyük çaplı araştırmalarda TI-CH'nin oldukça yaygın olduğu ortaya kondu:

• Akciğer kanseri (küçük hücreli dışı akciğer kanseri, KHDAK) olan hastaların %42'sinde CHIP varsa, bunların neredeyse yarısında TI-CH bulunuyor.

• Tüm solid tümörler genelinde bakıldığında, CHIP bulunan hastaların %26'sında TI-CH saptandı.

Bu rakamlar, TI-CH'nin kanser hastalarında hiç de nadir olmadığını gösteriyor.

TI-CH’nin Klinik Önemi: Yaşam Kaybı ve Hastalık Tekrarı Riski

Araştırmanın en dikkat çekici bulgularından biri, TI-CH varlığının hastaların yaşam süresini ve hastalığın tekrarlama riskini doğrudan etkilediğini göstermesidir:

• Akciğer kanseri hastalarında, TI-CH varlığı yaşam kaybı ya da kanserin tekrar ortaya çıkma riskini yaklaşık %80 artırıyor.

• Genel olarak tüm solid tümörlerde ise TI-CH varlığı, CHIP olan ancak TI-CH olmayan hastalara göre yaşam kaybı riskini %17 oranında artırıyor.

Bu bulgular, TI-CH'nin kanser tedavisinde ve takibinde çok ciddi bir belirteç olabileceğini gösteriyor.

---

CHIP ve TI-CH Nasıl Tespit Edildi?

1. CHIP nasıl saptandı?

CHIP (belirsiz potansiyele sahip klonal hematopoez), kan veya normal doku örneklerinden alınan DNA'larda, CHIP ile ilişkili bilinen genlerde (örneğin: TET2, DNMT3A, ASXL1) yapılan hedefli sekanslama (targeted sequencing) ile tespit edilmiştir. Bu analizlerde:

• Variant Allele Frequency (VAF) > %2 olan mutasyonlar CHIP olarak kabul edilmiştir.

• VAF değeri, mutasyonlu hücrelerin oranını gösterir (örneğin, %10 VAF = her 10 hücreden biri mutasyon taşıyor demek olabilir).

Kullanılan kaynaklar:

• TRACERx çalışması (erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, n=421)

• MSK-IMPACT kohortu (49.351 solid tümör hastası)

2. TI-CH nasıl tanımlandı?

TI-CH, tümör dokusunda bulunan mutasyonların aslında tümöre ait değil, CHIP kaynaklı hematopoietik hücrelere ait olduğunu gösteren bir biyoinformatik analiz ile belirlendi. Bu süreç şöyle işler:

• Hem tümör dokusu hem de eşleşmiş kan (veya normal doku) DNA’sı sekanslanır.

• Tümörde bulunan mutasyonun, aynı zamanda kan örneğinde de aynı genetik profilde bulunduğu gösterilirse bu mutasyonun hematopoietik kökenli olduğu düşünülür.

• Eğer bu CHIP kaynaklı mutasyon, tümör dokusunda da yüksek VAF ile bulunuyorsa bu durumda TI-CH varlığı kabul edilir.

Kısaca: Tümör dokusundaki bazı mutasyonlar aslında tümöre değil, tümör mikroçevresine sızan mutasyonlu kan hücrelerine aittir. İşte bu tanım TI-CH’dir.

---

TET2 Mutasyonu: TI-CH’nin Başrol Oyuncusu

Araştırmada TI-CH ile en güçlü bağlantıyı gösteren mutasyon TET2 oldu. TET2 mutasyonu, bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine daha fazla göç etmesini sağlıyor ve tümör mikroçevresini bağışıklık hücreleri açısından zengin hale getiriyor. Bu durum, tümörün büyümesini ve gelişmesini hızlandırıyor.

Farelerde yapılan deneylerde, TET2 mutasyonuna sahip kan hücrelerinin tümör organoidlerinin büyümesini hızlandırdığı net olarak gözlemlendi. Bu bulgular, TI-CH’nin doğrudan tümör biyolojisini ve bağışıklık sistemini şekillendirdiğini gösteriyor.

TI-CH Neden Önemlidir ve Gelecekte Bizi Ne Bekliyor?

TI-CH'nin keşfi, kanser tedavisi ve hasta takibinde devrim yaratabilecek potansiyele sahip. Bu durumun daha iyi anlaşılması:

• Hangi hastaların daha agresif tedavilere ihtiyaç duyduğunu belirlemekte yardımcı olabilir.

• Tümörlerin bağışıklık sisteminden nasıl kaçtığını anlamamıza olanak sağlayabilir.

• Yeni hedeflenmiş tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine kapı açabilir.

TI-CH'nin ayrıntılı olarak incelenmesiyle, kişiselleştirilmiş kanser tedavilerinin daha etkin hale getirilmesi mümkün olacaktır.

Sonuç

Tümöre sızan klonal hematopoez (TI-CH), yaşlanma ile ortaya çıkan mutasyonlu kan hücrelerinin kanser dokularına girerek kanserin ilerlemesini hızlandıran bir durumdur. Özellikle akciğer kanseri ve diğer solid tümörlerde hasta sağlığını önemli ölçüde etkileyen TI-CH, kanser araştırmalarında önemli bir odak noktası haline gelmiştir. Gelecek çalışmalar, TI-CH’nin klinik uygulamalarını ve kanserle mücadeledeki rolünü daha da netleştirecektir.

Kanserle mücadelede her yeni bilgi, yeni bir umut demektir. TI-CH'nin anlaşılmasıyla, kanser tedavisinde yepyeni bir sayfa açılabilir.