Tıbbi Onkolog Prof. Dr. Mustafa Özdoğan Memorial Antalya Hastaneler Grubu Onkoloji Merkezi Başkanı "Kanser alanındaki en büyük eksiklik, halka yönelik sade ve anlaşılabilir bilgiye ulaşılamamasıdır. Web sitemiz ile bu eksikliği giderdiğimizi düşünüyorum."

Anasayfa - Kanser Haberleri - Genetik - Kanserin nedenleri - Mikrosatellit instabilite nedir? DNA yanlış eşleşme tamiri ne demektir?
Mikrosatellit instabilite nedir? DNA yanlış eşleşme tamiri ne demektir?

Mikrosatellit instabilite nedir? DNA yanlış eşleşme tamiri ne demektir?

Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
23.02.2018

Mikrosatellit instabilite, DNA yanlış eşleşme tamiri eksikiği (DNA mistmach repair deficiency) ve genomik kararsızlık, birbirleri ile yakın ilişkili ve kimi zaman birbirlerinin yerine kullanılan terimlerdir.

Genomik kararsızlığın oluşma sebebi, DNA yanlış eşleşmelerinin yeteri kadar tamir edilememesidir. Peki DNA’da yanlış eşleşmeler neden olur ve neden bazen tamir edilemez?

Vücudumuzda yaklaşık 30 trilyon kadar hücre bulunur ve her gün hücrelerimizin 300’de birinin mitoz bölünme ile çoğaldığı tahmin edilmektedir. Bir o kadarı da programlı bir şekilde ölmektedir (apoptoz). Günlük 100 milyar yeni hücre üreten vücudumuz, dünyanın en kompleks fabrikasından çok daha kompleks bir yapıdadır. Yeni bir hücre oluşumunun tartışmasız en kritik anı DNA’nın kopyalanmasıdır. Yaşamın kodu olarak da adlandırılan ve 3 milyar nükleotidin sıralanması ile oluşan DNA’mızın kopyalanması sırasında çok nadir de olsa hatalar (mutasyon) meydana gelebilmektedir. Hücre bölünmesi sırasında mutasyonlar milyonda bir ihtimal bile gerçekleşse - ki günde 100 milyar bölünmeyi hatırlarsak - bu, günde 100 bin mutasyon demektir. Bu mutasyonlar çoğunlukla titiz DNA tamir sistemleri tarafından onarılmaktadır. DNA hasarları tamir edilemediğinde ve bu hatalar biriktiğinde kanser oluşumu tetiklenir.

DNA yanlış eşleşme tamir sistemi, hücrenin DNA hasarlarını onarmak için kullandığı mekanizmalardan biridir ve tıp dilinde DNA mistmach repair olarak adlandırılır. Bu DNA tamir sistemini kodlayan genlerde mutasyon olduğunda DNA yanlış eşleşme tamiri eksikliği gelişir ve mikrosatellit adı verilen yanlış eşleşmiş DNA dizileri birikir. Sonuç, genomik kararsızlıktır.

DNA yanlış eşleşme tamiri eksikliği sonucu, DNA mistmach repair deficient (dMMR) veya mikrosatellit instabilite-yüksek (MSI-H) tümörler oluşur.

Mikrosatellit oluşması: DNA, her bir nükleotidin karşısına eş nükleotit (örn: adenin (A) karşısına timin (T); sitozin (C) karşısına guanin (G)) getirilerek kopyalanır. 3 milyar nükleotidin eşleştiği bir DNA kopyalanmasında bazı hatalar (örneğin yanlış eşleşmeler) olabilmektedir. Bunlar normalde DNA yanlış eşleşme tamir enzimleri tarafından bulunup onarılmaktadır. Fakat yanlış eşleşme tamir enzimlerini kodlayan genlerde mutasyon olduğunda, yanlış eşleşmeler onarılamaz ve mikrosatellit adı verilen hatalı DNA dizileri birikerek genomik kararsızlık oluşturur.

Bu durum kolorektal (kalın bağırsak) kanserlerde detaylı bir şekilde araştırılmıştır. Tüm kolon kanserlerinin % 4 kadarını yüksek mikrosatellit instabiliteye sahip (MSI-H) tümörler oluşturur. MSI-H tümörleri tespit etmek, bu tümörler immünoterapi ilaçlarına iyi yanıt verdiği için oldukça önemlidir. Bu haliyle mikrosatellit instabilite, kanser tıbbında yeni kullanılmaya başlanılan değerli bir biyobelirteçtir.

Yaklaşık 7000 kolorektal kanserli hastanın dahil olduğu bir çalışmaya göre MSI-H tümöre sahip hastalarda, hastalık gidişatının (prognoz) daha iyi olduğu görülmüştür. Bunun nedeni net olmamakla birlikte, olasılıkla sebebi, MSI-H tümörlerde genetik hataların birikmesi sonucu bağışıklık sistemi tarafından daha iyi fark edilmeleri olabilir. Öyle ki MSI-yüksek tümör dokularında bağışıklık sisteminin temel hücrelerinden olan lenfositler daha yoğun bulunmuştur.

MSI yüksek kolon tümörlerinin özellikleri nelerdir?

• Sağ kolona daha sık yerleşme

• Az farklılaşma (poorly differentiated)

• Yüksek müsinojen içerme

• Tümöre nüfuz eden bağışıklık hücrelerinin ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL) daha fazla olması

Metastaz yapmaya daha az eğilim

• MSI-yüksek tümörler, klasik kolon tümörlerine göre kemoterapiye daha az yanıtlıdır. Bununla birlikte, yeni nesil immünoterapilere (bağışıklık sistemi kontrol noktası baskılayıcıları, örn. PD-1 ve PD-L1 bloke edici ilaçlar) daha iyi yanıtlıdır.

MSI nasıl tespit edilir?

MSI testi belli nükleotit dizilerini tespit etme prensibine dayalıdır. Bunun için PZR (polimeraz zincir reaksiyonu) kullanılır. Özellikle 4. evre kolon kanserli hastalarda, hem hastalık gidişatının öngörülmesi hem de immünoterapi tedavisinin işe yarayacağı hastaların seçimi için MSI’nın test edilmesi önerilmektedir.

İlgili konular:

- Aziz Sancar’a Nobel Ödülü’nü getiren çalışmaları: DNA’nın mekanistik tamiri

- Aziz Sancar'dan sigarayı bıraktıracak buluş şeklinde yankı bulan çalışma gerçekte ne anlatıyor?

- Lynch Sendromu ve mikrosatellit instabilite ilişkisi

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Daha fazla veya daha az alkışlayarak, bize hangi yazılarımızın daha fazla ilgi çektiğini gösterebilirsiniz.
Kaynak:

Zoran Gatalica et al.,
High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine.
Familial Cancer, July 2016.
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.
Kanser Haberleri
6 kat artmış prostat kanseri riskini tespit edebilen DNA testi geliştirildi
6 kat artmış prostat kanseri riskini tespit edebilen DNA testi geliştirildi
Yerba mate çayı nedir? Kanser riski taşır mı?
Yerba mate çayı nedir? Kanser riski taşır mı?
Doğuştan gelen bağışıklık sistemi nedir, nasıl çalışır?
Doğuştan gelen bağışıklık sistemi nedir, nasıl çalışır?
Sigara bırakma yöntemi olarak e-sigara kullanımı mantıklı mı?
Sigara bırakma yöntemi olarak e-sigara kullanımı mantıklı mı?