Genomik kararsızlık (microsatellite instability) nedir? Lynch Sendromu ile ilişkisi nasıldır?
Vücudumuzda 30 trilyon kadar hücre bulunmakta ve her gün milyonlarca hücremiz ölürken milyonlarcası da diğer hücrelerimizden kopyalanarak üretilmektedir. Bu haliyle vücudumuz dünyanın en kompleks fabrikasından çok daha kompleks bir yapıdadır. Öyle ki saniyede yaklaşık 2300 yeni hücre üretilmektedir. Yeni bir hücre oluşumunun tartışmasız en kritik anı DNA’nın kopyalanmasıdır. Yaşamın kodu olarak da adlandırılan ve 3 milyar nükleotidin sıralanması ile oluşan DNA’mızın kopyalanması sırasında hatalar meydana gelebilmekte ve bu hatalar çoğu zaman titiz mekanizmalar tarafından onarılmaktadır. Yazımızın konusu olan Lynch Sendromu’nda DNA tamirinden sorumlu olan genler bozuktur ve bunun bir sonucu olarak genomik kararsızlık (microsatellite instability = MSI) meydana gelir.
MSI, DNA tamirinin eksikliği sonucu, tekrar eden hatalı nükleotit dizilerinin oluşmasıdır
Mikrosatellit oluşması:
DNA, her bir nükleotidin karşısına eş nükleotit (örn: adenin (A) karşısına timin (T); sitozin (C) karşısına guanin (G)) getirilerek kopyalanır. 3 milyar nükleotidin eşleştiği bir DNA kopyalanmasında bazı hatalar (örn. yanlış eşleşmeler) olabilmektedir. Bunlar normalde DNA tamir genleri tarafından bulunup onarılmaktadır. Fakat Lynch Sendromu gibi bazı durumlarda hatalı eşleşmeler onarılamaz ve bu durum "mismatch repair =MMR defekti" olarak adlandırılır. "Mikrosatellit" olarak adlandırılan eşleşemeyen bu DNA dizileri tekrarlanıp birikir, genomik kararsızlık oluşturur.
MSI, yüksek, düşük ve stabil olmak üzere 3 şekilde sınıflanır. Diğer kanserlerde de (rahim, mide, yumurtalık, karaciğer, beyin, deri gibi) farklı derecelerde görülmekle birlikte Lynch Sendromlu (LS) kolon kanseri hastalarının %90’ında yüksek dereceli MSI görülmektedir. Yüksek oranda MSI görülmesinin nedeni 2’den fazla DNA tamir geninde bozukluk olmasıdır.
Yaklaşık 7000 kolon kanserli hastanın dahil olduğu bir çalışmaya göre yüksek dereceli MSI’ya sahip hastalarda, hastalık gidişatının (prognoz) daha iyi olduğu görülmüştür. Bunun nedeni net olmamakla birlikte, sebebi, MSI yüksek tümörlerin genetik hataların birikmesi ve az farklılaşma (normal olgunluktaki bir hücreye az benzeme) sonucu bağışıklık sistemi tarafından daha iyi fark edilmeleri olabilir. Öyle ki MSI yüksek tümör dokularında bağışıklık sisteminin temel hücrelerinden olan lenfositler daha yoğun bulunmuştur (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).
MSI yüksek kolon tümörlerinin özellikleri nelerdir?
- Sağ kolona daha sık yerleşme
- Az farklılaşma (poorly differentiated)
- Yüksek müsinojen içerme
- Tümöre nüfuz eden bağışıklık hücrelerinin (TIL) daha fazla olması
- Yayılmaya / metastaz yapmaya daha az eğilim
- MSI yüksek tümörler, klasik kolon tümörlerine göre kemoterapiye daha az yanıtlıdır. Bununla birlikte, yeni nesil immünoterapilere (bağışıklık sistemi kontrol noktası baskılayıcıları, örn. PD-1 bloke edici ilaçlar) daha iyi yanıtlıdır.
MSI nasıl tespit edilir?
MSI testi belli nükleotit dizilerini (sekanslarını) tespit etme prensibine dayalıdır. Bunun için PZR (polimeraz zincir reaksiyonu) kullanılır. LS’den şüphelenilen kişilerde hem tanının doğrulanması hem hastalık gidişatının öngörülmesi hem de tedavi seçimi için MSI’nın test edilmesi önerilmektedir.
Zoran Gatalica et al.,
High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine.
Familial Cancer
July 2016, Volume 15, Issue 3, pp 405–412