Temsirolimus (Torisel) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

Temsirolimus (Torisel)

• FDA Onayı: Evet (İlk onay: 30 Mayıs 2007)
• Ticari Adı: Torisel
• Etken Madde: Temsirolimus
• Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (genellikle haftada 1, 30–60 dk)
• Sınıfı: mTOR inhibitörü (rapamisin türevi)
• Kategori: Antineoplastik / Hedefe yönelik tedavi
• Üretici: Wyeth (Pfizer tarafından devralındı)
• Türkiye Dağıtımı / Ruhsat: Torisel adıyla Türkiye’de ruhsatlı; SGK koşullarına göre belirli endikasyonlarda kullanılır.
• Onaylı Olduğu Kanser: Metastatik renal hücreli karsinom (mRCC)

Temsirolimus Nedir?

Temsirolimus, mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitörü sınıfında, özellikle ileri evre renal hücreli karsinom tedavisinde kullanılan IV bir hedefe yönelik ajandır. Sirolimus’un (rapamisin) ester türevidir ve metabolize olduktan sonra aktif metaboliti sirolimus üzerinden de etkisini sürdürür.

 Etki Mekanizması

Temsirolimus’un antitümör etkisi temel olarak mTORC1 yolunun inhibisyonuna dayanır:

• mTORC1 inhibisyonu: FKBP-12 ile kompleks oluşturarak mTORC1’i baskılar.
• Aşağı akım hedefler: p70 S6 kinaz (S6K1) ve 4E-BP1 → protein sentezi ve hücre büyümesi azalır.
• Hücre döngüsü: G1 fazında duraklama → proliferasyon yavaşlar.
• Anjiyogenez: HIF-1α azalması → VEGF ve pro-anjiyojenik faktörlerde düşüş.
• Apoptoz / otofaji: Bazı tümör hücre hatlarında artabilir.

 FDA Onay Tarihçesi

• 31 Mayıs 2007: İleri evre RCC tedavisi için Torisel onayı
• 19 Aralık 2006: NDA için öncelikli inceleme statüsü
• 6 Ekim 2006: NDA ve Avrupa MAA başvuruları

🇹🇷 Türkiye Ruhsatı & SGK Geri Ödeme

Torisel adıyla Türkiye’de ruhsatlıdır. SGK geri ödemesi, metastatik RCC’de kötü prognoz kabul edilen hastalarda (aşağıdaki 6 kriterden en az 3’ü) belirli rapor koşullarıyla mümkündür:

Not: Temsirolimus; sunitinib, sorafenib ve pazopanib ile RCC’de ardışık/kombine kullanım kısıtları ve rapor koşulları dahilinde değerlendirilir.

 Fiyat & Kürlük Maliyet 

Tanı / Endikasyon: Metastatik renal hücreli karsinom (mRCC) — SGK koşullarına göre “kötü prognoz” grubunda (≥3 kriter) kullanım.

 Direnç Mekanizmaları

• mTORC2 aktivasyonu & AKT’nin yeniden aktivasyonu: mTORC1 baskısı sonrası geri besleme bozulur → PI3K/AKT yeniden aktive olabilir.
• Upstream aktivasyon (PI3K/PTEN): PI3K mutasyonu / PTEN kaybı → mTOR baskısı yetersiz kalabilir.
• 4E-BP1 inhibisyonunun aşılması: Protein sentezi baskısı tam oluşmayabilir.
• Otofaji ile adaptasyon: Otofaji bazı tümörlerde “hayatta kalma” mekanizmasına dönebilir.
• mTOR mutasyonları: İlaca bağlanma azalabilir.
• Alternatif yollar: MAPK/ERK, JAK/STAT, RAS aktivasyonu ile büyüme sürebilir.

 Farmakokinetik 

Emilim

• IV uygulama; oral biyoyararlanım yok.
• Cmax genellikle infüzyon sonrası ~30 dk içinde.

Dağılım

• Plazma proteinlerine bağlanma: %87–91
• Vd ~172 L (geniş doku dağılımı)
• BBB geçişi sınırlı

Metabolizma

• Başlıca CYP3A4 ile metabolizma
• Aktif metabolit: sirolimus
• Güçlü CYP3A4 inhibitör/indükleyicileri ile etkileşim riski yüksek

Atılım

• Hepatobiliyer (safra–dışkı) baskın; idrar minimal (<%5)
• Temsirolimus t1/2 ~17 saat

 Doz Aralığı

• Önerilen başlangıç: 25 mg IV, haftada 1
• İnfüzyon süresi: 30–60 dk
• Premedikasyon: Uygulamadan ~30 dk önce antihistaminik (örn. difenhidramin 25–50 mg IV) — infüzyon reaksiyonu riskini azaltmak için.
• Doz azaltımı (örnek): Orta hepatik yetmezlikte 15 mg/hafta; etkileşim/toksisiteye göre klinik karar gerekir.

 İlaç Etkileşimleri

CYP3A4 inhibitörleri → düzey ↑ / toksisite ↑ (doz azaltımı gerekebilir):

• Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, verapamil, diltiazem, ritonavir vb.
• Greyfurt suyu

CYP3A4 indükleyicileri → düzey ↓ / etkinlik ↓:

• Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, sarı kantaron

Diğer dikkat: İmmünsüpresanlarla additif enfeksiyon riski; QT uzatan ilaçlarla aritmi riski; canlı aşılar önerilmez.

 Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• İnfüzyon reaksiyonu: Her uygulama öncesi H1 antihistaminik premedikasyon.
• Karaciğer yetmezliği: Hepatik metabolizma → toksisite artabilir; Child-Pugh B’de doz düşürme, Child-Pugh C’de kaçınma.
• Enfeksiyon: İmmünsüpresif etki → fırsatçı enfeksiyonlar açısından izlem.
• Metabolik etkiler: Hiperglisemi/hiperlipidemi için takip.
• Pulmoner toksisite: Yeni öksürük/dispne/ateşte değerlendirme.
• Hematolojik toksisite: Hemogram ile izlem (anemi, lökopeni, trombositopeni).
• Gebelik/emzirme: Fetotoksisite riski; kontrendike/önerilmez.

 Yan Etkiler (Sıklık Örnekleri)