Temsirolimus (Torisel) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 30 Mayıs 2007
- Ticari Adı: Torisel
- Etken Madde: Temsirolimus
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (genellikle haftada bir kez, 30–60 dakikalık IV infüzyon şeklinde)
- Sınıfı: mTOR inhibitörü (mammalian target of rapamycin inhibitor) Rapamisin türevi
- Kategori: Antineoplastik ajan / Hedefe yönelik tedavi
- Üretici: Wyeth Pharmaceuticals Inc. (Pfizer tarafından devralındı)
- Türkiye Dağılımı: Torisel adıyla Türkiye'de ruhsatlıdır; SGK geri ödeme koşullarına göre belirli endikasyonlarda kullanılır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik renal hücreli karsinom (mRCC)
Temsirolimus nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Temsirolimus, mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitörü sınıfına ait, antineoplastik (kanser karşıtı) etkili bir ajan olup özellikle ileri evre renal hücreli karsinom (RCC) tedavisinde endikedir. Sirolimus’un (rapamisin) ester türevidir ve intravenöz yolla uygulanır. Temsirolimus, metabolize olduktan sonra aktif metaboliti olan sirolimus üzerinden de etkisini sürdürür.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Temsirolimus’un antitümöral etkisi, başlıca mTOR (mammalian target of rapamycin) kompleks 1 (mTORC1) yolunun inhibisyonuna dayanır:
mTORC1 inhibisyonu: mTOR, hücre büyümesi, proliferasyonu, anjiyogenez ve metabolizmayı düzenleyen bir serin/treonin kinazdır. Temsirolimus, bağlandığı FKBP-12 (FK506 binding protein 12) ile birlikte mTORC1 kompleksini inhibe eder.Bu inhibisyon, özellikle aşağıdaki iki hedef üzerinde etkilidir:
- p70 S6 kinaz (S6K1)
- 4E-BP1 (eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1)
Bu iki molekül translasyonel regülasyonda kritik öneme sahiptir; inhibe edilmeleriyle hücre büyümesi ve protein sentezi baskılanır.
Hücre döngüsü inhibisyonu: mTORC1 inhibisyonu sonucu G1 fazında hücre döngüsü durur. Bu, tümör hücrelerinin proliferasyonunun yavaşlamasını sağlar.
Anjiyogenez baskılanması: Temsirolimus, HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1 alpha) ekspresyonunu azaltır.HIF-1α, VEGF ve diğer pro-anjiyogenik faktörleri regüle eder. Bu baskılama ile tümörün damar oluşumu da engellenmiş olur.
Apoptoz ve otofaji uyarımı: mTOR’un baskılanması, bazı hücre hatlarında apoptoz (programlı hücre ölümü) ve otofaji (hücre içi yıkım) süreçlerini artırabilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 31 Mayıs 2007: FDA, İleri Evre Böbrek Kanseri Tedavisi için İlk Sınıfına Ait Hedefe Yönelik mTOR İnhibitörü Olan Torisel’i Onayladı.
- 6 Nisan 2007: Wyeth, Torisel Yeni İlaç Başvurusu (NDA) ile İlgili FDA İncelemesi Hakkında Güncelleme Sundu.
- 19 Aralık 2006: FDA, Torisel’in Yeni İlaç Başvurusuna (NDA) Öncelikli İnceleme Statüsü Verdi.
- 6 Ekim 2006: Wyeth, İleri Evre Renal Hücreli Karsinom Tedavisi İçin Torisel’e Ait Yeni İlaç Başvurusunu (NDA) ve Avrupa’da Pazarlama Başvurusunu (MAA) Sundu.
Türkiye Ruhsatı
Torisel adıyla Türkiye'de ruhsatlıdır; SGK geri ödeme koşullarına göre belirli endikasyonlarda kullanılır.
Terapötik Endikasyonlar
Torisel, ilerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde endikedir.
SGK Geri Ödeme Durumu
Metastatik renal hücreli karsinomların tedavisinde, aşağıdaki 6 kriterden en az üç tanesinin bulunduğu kötü prognoz grubu kabul edilen hastalarda; bu durumu belirtir en az iki tıbbi onkoloji uzmanının yer aldığı tedavi protokolünü gösterir en fazla 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilir. Temsirolimus, sunitinib, sorafenib ve pazopanib metastatik renal hücreli karsinomlu hastalarda ardışık ya da kombine olarak kullanılamaz. Temsirolimus, sunitinib, sorafenib ve pazopanib etkin maddeli ilaçlar arasında sadece tolere edilemeyen majör yan etki (Grade 3-4 seviyesinde) olması ve bu durumun Sağlık Bakanlığı endikasyon dışı ilaç kullanım onayında belirtilmesi halinde ilaç değişimi ardışık kullanım olarak değerlendirilmez. Kabozantinib tedavisi sonrasında progresyon gelişen hastaların tedavisinde temsirolimus kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanmaz.
- Laktat dehidrogenaz düzeyinin normalin üst sınırından 1,5 kat veya daha fazla artmış olması,
- Hemoglobinin normal değerinin alt sınırdan düşük olması,
- Düzeltilmiş kalsiyum düzeyinin 10mg/dl nin üzerinde olması,
- Tanıdan itibaren sistemik tedavinin başlangıcına kadar geçen sürenin 1 yıldan az olması,
- Performans durumu ECOG’ a göre 2 ve üzerinde olması,
- İki ya da daha fazla organ metastazının bulunması
Fiyat: Temsirolimus 25 mg flk 17.021.78 TL dir.
Direnç Mekanizması
- mTORC2 Aktivasyonu ve AKT'nin Yeniden Aktivasyonu: Temsirolimus, mTORC1’i inhibe eder, ancak mTORC2 kompleksine doğrudan etki etmez.mTORC1 baskılandığında, negatif geri besleme döngüleri bozulur; bu da PI3K/AKT yolunun yeniden aktive olmasına neden olur.Sonuç olarak, hücre büyümesi ve sağkalımı destekleyen AKT fosforilasyonu artabilir ve tümör büyümesi devam eder.
- Upstream Sinyal Yolu Aktivasyonu (PI3K/PTEN Mutasyonları): PI3K mutasyonları veya PTEN kaybı, mTOR sinyalinin yukarı akımında aşırı aktiviteye yol açar.Bu durumda temsirolimusun mTORC1 üzerindeki baskısı yetersiz kalır.
- 4E-BP1 İnhibisyonunun Aşılması: Temsirolimus, normalde 4E-BP1’in fosforilasyonunu engelleyerek protein sentezini durdurur.Bazı hücre hatlarında 4E-BP1, temsirolimus ile yeterince inhibe edilemez, protein sentezi devam eder ve direnç gelişir.
- Otofaji ve Hücresel Adaptasyon: mTOR inhibisyonu ile uyarılan otofaji, bazı tümör hücreleri için hayatta kalma mekanizması haline gelebilir.Bu durumda temsirolimus apoptozu indüklemek yerine tümör hücresinin çevresel streslere karşı direnç kazanmasına neden olur.
- mTOR Mutasyonları: mTOR geninde oluşan bazı nokta mutasyonlar, ilaca bağlanmayı engelleyerek doğrudan temsirolimusun etkisini azaltabilir.
- Alternatif Sinyal Yolu Aktivasyonları: MAPK/ERK, JAK/STAT veya RAS gibi diğer proliferatif yolların aktive olması, mTOR baskılanmasına rağmen tümör büyümesini sürdürebilir.
Emilim
- Temsirolimus, intravenöz (IV) yolla uygulanır; oral biyoyararlanımı yoktur.
- Uygulamadan sonra sistemik dolaşıma doğrudan geçer.
- Cmax (maksimum plazma konsantrasyonu) genellikle infüzyon sonrasında 30 dakika içinde elde edilir.
Dağılım
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: Yaklaşık %87–91 (başlıca albümin ve alfa-1-asit glikoprotein).
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 172 L → Bu geniş dağılım hacmi, ilacın vücut dokularına yaygın şekilde dağıldığını gösterir.
- Kan-beyin bariyerini sınırlı geçer.
Metabolizma
- Temsirolimus, karaciğerde başlıca CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir.
- En önemli metaboliti: Sirolimus (rapamisin) – farmakolojik olarak aktiftir ve antineoplastik etkiyi sürdürür.
- Diğer metabolitleri inaktif formlardır.
- Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol) ve indükleyicileri (örn. rifampisin) ile ciddi etkileşim riski taşır.
Atılım
- Temsirolimus ve metabolitleri, çoğunlukla hepatobiliyer yolla (safra–dışkı) atılır.
- İdrarla atılımı minimaldir (%5’ten az).
- Eliminasyon yarı ömrü (t1/2): Temsirolimus: ~17 saat
Doz Aralığı
Önerilen Başlangıç Dozu: 25 mg intravenöz infüzyon şeklinde, haftada bir kez
İnfüzyon süresi: Yaklaşık 30–60 dakika
Premedikasyon: Her temsirolimus uygulamasından yaklaşık 30 dakika önce antihistaminik (örn. difenhidramin 25–50 mg IV) verilmelidir. Bu, infüzyon reaksiyonlarını önlemek içindir.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri ile Etkileşim ( Plazma düzeyi artar)
- Ketokonazol
- İtrakonazol
- Klaritromisin
- Verapamil
- Diltiazem
- Ritonavir (ve diğer HIV proteaz inhibitörleri)
- Greyfurt suyu
Bu ajanlar temsirolimus metabolizmasını yavaşlatır, kan düzeyleri artar ve mukozit, trombositopeni, döküntü gibi toksisiteler şiddetlenebilir. Doz azaltımı önerilir (genellikle 5–10 mg/hafta).
CYP3A4 İndükleyicileri ile Etkileşim ( Etkinlik azalır)
- Rifampisin
- Fenitoin
- Karbamazepin
- Fenobarbital
- St. John’s Wort (Sarı kantaron)
Bu ajanlar temsirolimus metabolizmasını hızlandırır, plazma düzeyi düşer ve tedavi etkisi azalabilir. Alternatif ajan kullanımı önerilir.
İmmünsüpresanlar ile Etkileşim
- Temsirolimusun aktif metaboliti sirolimus da immünsüpresandır.
- Takrolimus, siklosporin, sirolimus gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında additif immün baskılama ve enfeksiyon riski artışı olabilir.
QT Uzaması Potansiyeli Olan İlaçlarla Etkileşim
- Temsirolimus, nadiren QT intervalini uzatabilir.
- Haloperidol, metadon, sotalol, kinolon antibiyotikler (ör. levofloksasin) gibi QT uzatma potansiyeli olan ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında aritmi riski artabilir.
Aşılar ile Etkileşim
- Temsirolimus tedavisi sırasında canlı aşılar (ör. sarı humma, oral polio) verilmemelidir.
- İnaktif aşıların etkinliği de azalabilir ve immün yanıt zayıf olabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Hipersensitivite ve İnfüzyon Reaksiyonları
- İnfüzyon sırasında dispne, kızarıklık, hipotansiyon gibi akut reaksiyonlar gelişebilir.
- Her uygulama öncesi mutlaka H1 antihistaminik premedikasyonu yapılmalıdır (örn. difenhidramin IV).
Karaciğer Yetmezliği
- Hepatik metabolizmaya uğradığı için karaciğer fonksiyonu bozuk hastalarda ilaç birikir, toksisite artar.
- Orta hepatik yetmezlikte (Child-Pugh B): Doz 15 mg/hafta’ya düşürülmelidir.
- Ağır yetmezlikte (Child-Pugh C): Kullanımı önerilmez.
Enfeksiyon Riski
- Temsirolimus immünsüpresif özellik taşır , opportunistik enfeksiyonlar gelişebilir (pneumocystis, viral reaktivasyon vb.).
- Özellikle eş zamanlı kortikosteroid veya diğer immünsüpresanlar kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır.
Kan Glukoz ve Lipid Seviyeleri
- Hiperglisemi, hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi sık görülebilir.
- Diyabetik hastalarda kan şekeri kontrolü bozulabilir, glisemik kontrol yakından izlenmelidir.
Pulmoner Toksisite
- Temsirolimus, interstisyel akciğer hastalığı (ILD) veya pnömonit gelişimine neden olabilir.
- Öksürük, nefes darlığı gibi yeni gelişen semptomlarda derhal akciğer görüntüleme yapılmalıdır.
Mukozit ve Gastrointestinal Toksisite
- Stomatit, ağız ülserleri, bulantı, diyare gibi GİS semptomları sık görülür.
- Gerekirse topikal ağız bakım solüsyonları veya antiemetikler eklenmelidir.
Hematolojik Toksisiteler
- Trombositopeni, lökopeni, anemi görülebilir, düzenli tam kan sayımı önerilir.
- Gerekirse doz geciktirilebilir veya azaltılabilir.
Dermatolojik Reaksiyonlar
- Döküntü, kaşıntı, akneiform lezyonlar sık rastlanır.
- Ciddi dermatit gelişirse dermatoloji ile birlikte yönetim gerekebilir.
İlaç Etkileşimleri
- Temsirolimus CYP3A4 ile metabolize olur, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, verapamil) veya indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin) ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gereklidir.
Gebelik ve Emzirme
- Fetal toksisite riski taşır.
- Gebelerde kesinlikle kontrendikedir, doğurganlık çağındaki kadınlar için etkili doğum kontrolü şarttır.
- Emzirme önerilmez.
Yan Etkiler
- Döküntü: %42–47
- Yorgunluk (asteni): %40
- Düşük kırmızı kan hücresi (anemi): %34–45
- Bulantı: %33–37
- İştah azalması: %32
- Ağrı: %28
- Nefes almada zorluk (dispne): %29
- İshal: %31
- Bakteriyel, viral veya fungal enfeksiyon: %27
- Kas güçsüzlüğü: %26–51
- Öksürük: %26–35
- Yüksek kan şekeri (hiperglisemi): %26
- Bacaklarda sıvı birikimi (periferik ödem): %23–27
- Ateş: %24
- Yüksek kan trigliseridleri (hipertrigliseridemi): %21
- Yüksek kolesterol (hiperkolesterolemi): %20–27
- Kabızlık: %23
- Mukozit (ağız ve sindirim sistemi mukozasında iltihap): %22
- Kusma: %22
- Baş ağrısı: %15
- Kilo kaybı: %14–19
- Düşük trombosit (trombositopeni): %14
