Embriyoda Genetik Mozaiklik: Görünmeyen Kanser Tehdidi Mi?

Genetik Kodumuz Sandığımız Kadar Bütüncül Değil

Geleneksel genetik anlayış, vücudumuzdaki tüm hücrelerin aynı DNA dizilimine sahip olduğu yönündedir. Ancak son yıllarda gelişen yeni nesil dizileme teknolojileriyle yapılan araştırmalar, bu kabulün eksik olduğunu gösteriyor. İnsan bedeni, zaman içinde ve gelişim süreci boyunca farklı mutasyonlar biriktiren, genetik olarak birbirinden hafifçe farklı hücre gruplarından oluşur. Bu biyolojik mozaik yapıya "genetik mozaiklik" adı verilir.

Her hücre bölünmesinde yaklaşık 10 yeni mutasyon oluşur. Bir yenidoğanın her hücresinde ortalama 120'den fazla mutasyon taşır. Çoğu mutasyon zararsızdır, ancak bazıları zamanla kanser dahil ciddi hastalıkların temelini oluşturabilir.

Genetik Mozaiklik Nedir?

Bir embriyonun gelişiminin erken dönemlerinde oluşan mutasyonlar, bu hücrenin türeyeceği dokulara dağılabilir. Sonuçta, aynı organizma içinde genetik olarak farklı hücre grupları oluşur. Bu tabloya "genetik mozaiklik" denir. Mozaik yapılar sanat dünyasında küçük farklı taşların bir araya gelmesiyle oluşan görseller gibi, biyolojik olarak da farklı hücrelerden oluşan bir bütünlüğü temsil eder.

---

Çevresel ve Kalıtsal Faktörlerden Sonra 3. Mekanizma: Mozaiklik

Kanserin gelişiminde en yaygın senaryo, yaşam boyunca hücrelerde biriken ve somatik mutasyonlar olarak adlandırılan DNA değişikliklerinin zamanla birikmesidir. Bu mutasyonlar, çevresel faktörler (sigara, obezite, alkol, HPV gibi bazı viral enfeksiyonlar), yaşlanma ve hücresel stres gibi etkenlerle ortaya çıkar. Ancak bazı bireylerde bu süreç doğuştan hızlanmış olabilir; bu da kalıtsal (germline) mutasyonlarla ilgilidir. BRCA1/2, TP53 ve APC gibi tümör baskılayıcı genlerdeki kalıtsal mutasyonlar, bazı bireyleri yaşamlarının erken dönemlerinden itibaren kansere yatkın hale getirir.

Son yıllarda ise üçüncü bir kategori dikkat çekmektedir: mozaik mutasyonlar. Bu mutasyonlar ne tamamen kalıtsaldır (tüm hücrelerde bulunmaz), ne de sonradan edinilmiş klasik somatik mutasyonlardır. Bunun yerine, embriyonik gelişimin erken bir döneminde ortaya çıkar ve o hücreden türeyen tüm dokulara yayılır. Sonuçta bireyin bazı hücrelerinde mutasyon vardır, bazılarında ise yoktur.

Mozaik mutasyonlar, özellikle şu açılardan önemlidir:

• Klinik olarak sessiz olabilirler: Mutasyon sadece bazı hücrelerde olduğu için hastalık bulguları geç ortaya çıkabilir veya tanı zorlaşabilir.

• Testlerle saptanması zordur: Mutasyonun bulunduğu hücre oranı düşükse (örneğin <%20), klasik genetik testler bu değişikliği tespit edemeyebilir.

• Kalıtsal gibi davranabilir: Özellikle gonadal (üreme hücrelerine ait) mozaik mutasyonlar, sonraki nesillere geçebilir ve ailede tekrarlayan kanser vakalarına yol açabilir.

• Kansere neden olabilir: Mozaik mutasyon, örneğin TP53 geninde ise, tümör baskılayıcı işlevler bazı hücrelerde devre dışı kalabilir. Bu da o hücrelerde kontrolsüz çoğalma riskini artırır.

Bu nedenle, mozaiklik, kanserin genetik temelleri açısından uzun süre göz ardı edilmiş ama günümüzde tanı ve risk hesaplamalarını kökten etkileyebilecek bir kavram olarak öne çıkmaktadır.

---

VAF (Varyant Allele Frequency) Ne Anlatır?

VAF (Varyant Allel Frekansı), incelenen genetik materyalde (örneğin tümör dokusunda veya kanda) belirli bir mutasyonu taşıyan hücrelerin oranını gösterir. Örneğin, VAF %10 ise, bu mutasyon o dokudaki hücrelerin yaklaşık %10’unda bulunuyor demektir.

Genetik mozaiklik genellikle %50'nin altındaki varyant allel frekanslarıyla kendini gösterir:

• Germline heterozigot: VAF ≈ %50

• Mozaik mutasyon: VAF %5–40 Bu nedenle düşük VAF'li mutasyonların dikkatli analiz edilmesi gerekir. Kodlamayan bölgelerdeki varyantlar ise biyolojik etkileri açısından daha karmaşık bir yorumlama gerektirir.

---

Senaryolarla Mozaiklik Örnekleri

1. Örnek: Genetik test "negatif", ama klinik tablo kalıtsallığı düşündürüyor

Senaryo: Hasta genç yaşta meme kanserine yakalanıyor. Ailesinde güçlü bir öykü yok, ancak yaş, tümör tipi (örneğin üçlü negatif) gibi faktörler kalıtsal risk düşündürüyor. Yapılan çoklu gen panelinde BRCA1/2 dahil anlamlı bir mutasyon bulunamıyor.

Olası açıklama: Bu durum, klasik genetik testlerin saptayamadığı mozaik bir mutasyona bağlı olabilir.

• Mutasyon embriyonik dönemde oluşmuşsa, bireyin sadece bazı hücrelerinde (örneğin meme dokusunda) mutasyon olabilir. Ancak genetik test çoğunlukla kandan yapıldığı için, bu mutasyon test sırasında “görünmeyebilir”.

• Özellikle variant allele frequency (VAF) değeri düşükse (örneğin %10’un altında), klasik testlerde atlanabilir.

• Bu hastalarda tümör dokusunda mutasyon saptanması, ama kanda olmaması; ya da cfDNA'da (dolaşımdaki serbest DNA - circulating free DNA) şüpheli düşük VAF mutasyonlar, mozaikliğe işaret edebilir.

Klinik açıdan önemli nokta: Bu tip hastalar, genetik test sonucu “negatif” olsa bile risk grubunda değerlendirilmelidir. Ayrıca ileri tekniklerle (ultra-derin sekanslama, tümör DNA’sı analizi, kişiye ait başka doku örnekleri) yeniden değerlendirme yapılması gerekebilir.

2. Örnek: Aile öyküsü güçlü, hasta meme kanseri; ancak genetik test negatif

Soru: Hasta genç yaşta meme kanserine yakalanmış ve ailesinde çok sayıda kanser öyküsü var. Ancak yapılan çoklu gen paneli, anlamlı bir mutasyon göstermiyor. Bu durumda mozaiklik akla gelir mi?

Yanıt: Evet, mozaiklik burada olası bir açıklama olabilir.

• Hasta bir germline mutasyonu mozaik olarak taşıyor olabilir. Yani mutasyon bazı hücre hatlarında var (örneğin memede veya germ hattında), ama periferik kandaki VAF çok düşük olduğu için genetik testte saptanamamış olabilir.

• Bu tür “negatif test ama klinik açıdan yüksek risk” tablolarında, epitel dokulardan (örneğin tümör dokusu) ek test yapılması, ultra-derin sekanslama ya da cfDNA analizi gibi yöntemlerle mozaiklik tespiti mümkün olabilir.

• Ayrıca test panelinin yetersizliği (örneğin epigenetik değişiklikleri taramaması) veya “VUS” olarak raporlanan varyantlar da göz önünde bulundurulmalı.

Sonuç: Bu durumda mozaik BRCA1/2, TP53 veya diğer predispozan gen mutasyonları olasılığı güçlüdür ve mozaiklik klinik olarak açıklayıcı olabilir.

3. Örnek: Hasta BRCA1 mutasyonu taşıyor, ancak ailede kanser öyküsü yok

Soru: Genetik testte BRCA1 mutasyonu tespit edilmiş, ancak ailede meme veya over kanseri öyküsü bulunmuyor. Bu durumda bu mutasyon kalıtsal mı? Mozaiklik olabilir mi?

Yanıt: Evet, bu da mozaikliğe işaret edebilir.

• Bu mutasyon de novo olabilir, yani hastanın zigotu oluştuktan sonra meydana gelmiş ve hem germline hem somatik hücrelerin bir kısmını etkilemiş olabilir.

• Alternatif olarak bu kişinin ebevenylerinden birisinde gonadal mozaisizm olabilir: Bu durumda kişinin kanında mutasyon görülür ama ailesinde kandan tarama yapıldığında ebeveynlerinde mutasyon tespit edilmez, çünkü mutasyon sadece ebeveynlerin gonad hücrelerinde erken embriyonik gelişim sırasında ortaya çıkmıştır.

• Eğer mutasyonun VAF değeri (örneğin %20–30 gibi) klasik heterozigotluk düzeyinden düşükse, somatik mozaiklik olasılığı artar.

• Ailede kalıtsallığın görülmemesi, bu mutasyonun ailesel olmaktan çok bireysel bir mozaik olay olduğunu düşündürebilir.

Sonuç: Ailesel öykü olmaksızın saptanan BRCA1 mutasyonu, klasik kalıtsal mutasyon gibi görünse de mozaik bir olay veya de novo mutasyon olabilir.

Klinik Pratikte Özet:

Klinik Sernaryo	Mozaiklik Olasılığı	Açıklama
Güçlü aile öyküsü, test negatif	Yüksek	Düşük VAF'li mozaik mutasyon testten kaçabilir
Test pozitif, aile öyküsü yok	Orta-Yüksek	De novo mutasyon veya gonadal mozaiklik olabilir

---

---

Mozaiklik Kanserde Ne Kadar Yaygın?

Düşük Sıklık Bildiren Çalışma

2022 yılında Cancer Discovery dergisinde yayımlanan bir araştırmada, Memorial Sloan Kettering Cancer Center'dan bilim insanları, MSK-IMPACT adlı FDA onaylı geniş panel genetik testi kullanarak 35.000'den fazla kanser hastasını inceledi. Bu çalışmada, sadece 36 hastada (%0.1) embriyonik dönemde oluşmuş patolojik mozaik mutasyonlar tespit edildi. En sık etkilenen genler arasında TP53 ve RB1 bulunmaktaydı. Bu düşük oran, mozaik mutasyonların nadir olduğunu veya mevcut testlerin bu tür mutasyonları saptamada sınırlı olduğunu düşündürmektedir.

Yüksek Sıklık Bildiren Çalışma

2024 yılında International Journal of Colorectal Disease dergisinde yayımlanan bir çalışma, kolorektal kanser (KRK) ve polipozis sendromlarında genetik mozaikliğin sıklığını ve klinik önemini değerlendirmek amacıyla yapılmış sistematik bir derleme ve meta-analizdir. Araştırmacılar, PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında yaptıkları kapsamlı taramayla toplam 27 uygun çalışmayı belirlemiş ve bu çalışmalardan elde edilen verilerle analiz gerçekleştirmiştir.

Toplamda 2.272 hastayı kapsayan bu analizde, 108 hastada somatik mozaiklik tespit edilmiştir. Buna göre, bu hastalık grubunda genel mozaiklik sıklığı %8.79 (95% güven aralığı: %5.1 – %14.7) olarak hesaplanmıştır. Bulgular, genetik mozaikliğin bu hastalık grubunda sanıldığından daha sık olabileceğini göstermektedir.

Alt grup analizlerinde, özellikle belirli genlerde mozaikliğin daha yüksek oranda görüldüğü dikkat çekmiştir.

• APC geninde mozaiklik oranı %13.43,
• MLH1 geninde %2.75 ve
• MSH2 geninde %9.69 olarak bulunmuştur.

Bu oranlar, söz konusu genlerin mozaik mutasyonlarla özellikle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Çalışma sonucunda, somatik mozaikliğin kolorektal kanser ve polipozis sendromlarının genetik çeşitliliğinde önemli bir etken olduğu belirtilmiş ve bu durumun klinik pratikte daha fazla dikkate alınması gerektiği vurgulanmıştır. Özellikle klasik germline testlerle tanı konulamayan hastalarda mozaikliğin değerlendirilmesi, tanı ve tedavi süreçlerini doğrudan etkileyebilir. Bu nedenle, genetik test algoritmalarına mozaiklik taramasının da dahil edilmesi önerilmiştir.

---

Mozaikliğin Klinik Önemine Vurgu Yapan Diğer Çalışmalar

1. TP53 Mozaik Mutasyonları ve Bilateral Meme Kanseri – Çin Çalışması (2024)

Ağustos 2024'te Breast Cancer Research and Treatment dergisinde yayımlanan bu çalışmada,

Çinli 420 meme kanseri hastasında TP53 gen mutasyonlarının görülme sıklığı ve fenotip özellikleri değerlendirildi. Araştırmacılar, mevcut genetik test kriterlerinin bazı hastaları dışarda bıraktığını savunarak yeni bir kriter önerdi: senkron veya metakron bilateral meme kanseri tanısı olan hastaların TP53 mutasyonu açısından değerlendirilmesi.

Sonuçlar dikkat çekiciydi:

• Hastaların %1.4’ünde patojenik veya muhtemelen patojenik TP53 germline mutasyonu tespit edildi.

• TP53 mutasyonu taşıyanların %33.3’ü erken yaşta (30 yaş altı) kansere yakalandı.

• Aynı taşıyıcı grubun %33.3’ünde bilateral meme kanseri görüldü.

• Soy ağacı analizlerinde ebeveynlerde bu mutasyonlara rastlanmadı, bu da mutasyonların de novo veya mozaik olabileceğini düşündürdü.

Araştırmacılar, bu bulguların mevcut genetik test protokolleriyle uyumsuz olduğunu ve test kriterlerinin güncellenmesi gerektiğini vurguladı.

2. TP53 Mutasyonlarının Yorumu: Mozaiklik, Klonal Hematopoez ve Belirsiz Bulgular (2023)

2024'te Journal of Genetic Counseling dergisinde yayımlanan çalışma, yeni nesil dizi analizleriyle TP53 geninde saptanan ancak klinik tabloyla uyuşmayan sonuçların nasıl yorumlanması gerektiğini tartışan sekiz hastalık bir olgu serisidir. Bu varyantlar, klasik Li-Fraumeni sendromuna (LFS) benzer tablolar gösterse de, hastaların çoğunda aile öyküsü veya kişisel öykü LFS ile örtüşmemekteydi.

Bu tür TP53 varyantlarının kökenleri şöyle kategorize edildi:

• Düşük penetranslı kalıtsal mutasyonlar

• Mozaik mutasyonlar (bazı hücre gruplarında mutasyon var, bazılarında yok)

• Klonal hematopoez (CHIP) kaynaklı mutasyonlar

Çalışma, bu tip bulguların yorumlanmasının zorluğunu ve multidisipliner yaklaşım + biyoinformatik destek gerekliliğini örnek vakalar üzerinden anlattı. Ayrıca, bazı vakalarda %50’nin altında VAF (Variant Allele Frequency) değerlerinin mozaiklik lehine yorumlandığı belirtildi.

3. Mozaik Kromozomal Değişiklikler ve Kanser Riski – UK Biobank Verisi (2023)

2023'te Nature Genetics'te yayımlanan bu geniş kapsamlı çalışmada, UK Biobank veritabanından elde edilen yaklaşık 500.000 kişinin kan örnekleri incelendi. Amaç, mozaik kromozomal değişikliklerin (mCA) – yani kromozom kazançları, kayıpları ve copy-neutral heterozigotluk kayıplarının – sıklığı, mutasyon hızı ve hücresel seçilim üzerindeki etkilerini ortaya koymaktı.

Başlıca bulgular:

• mCA’lar genellikle düşük mutasyon hızına sahip ama orta-ileri düzeyde hücresel avantaj (fitness effect) taşır.

• Tek nükleotid değişikliklerle karşılaştırıldığında mCA’lar 10 kat daha nadirdir, ancak bazı mCA’lar baskın hale gelebilir.

• En dikkat çekici olanı: X ve Y kromozomu kayıpları, otozomal mCA’lara göre yaklaşık 1000 kat daha sık görülmektedir.

• Bazı mCA’lar yaşla sabit hızda artarken, bazıları genetik yatkınlık veya çevresel faktörlere bağlı olarak değişken hızda yayılır.

Bu çalışma, mCA'ların kanser öncesi dönemde ortaya çıkabileceğini ve kanser risk skorlamalarında dikkate alınması gereken biyolojik göstergeler olabileceğini savunmaktadır.

---

Klinik Pratik İçin Sonuçlar

• Tanı: Klasik testlerin "negatif" dediği bireylerde mozaiklik olabilir.

• Tedavi: BRCA2 veya TP53 gibi genlerde mozaik mutasyonlar, hedefe yönelik tedavi kararlarını etkileyebilir.

• Tarama ve Danışmanlık: Bu bireylerin aile üyeleri de düşük riskle taşıyıcı olabilir.

---

Öne Çıkan Bilgilerle Kısa Özet

• Genetik mozaiklik, bir bireyin farklı hücrelerinde farklı genetik yapıların bulunması durumudur.

• Her hücre bölünmesinde ortalama 10 mutasyon oluşur; bir yenidoğanın her hücresinde ortalama 120’den fazla mutasyon bulunabilir.

• Mozaik mutasyonlar, embriyo döneminde ortaya çıkarak vücudun farklı dokularına dağılabilir ve klasik genetik testlerle atlanabilir.

• AACR tarafından yayımlanan bir çalışmada, 35.000 kanser hastasında sadece 36 (%0.1) mozaik mutasyon tespit edilmiştir.

• 2023 tarihli bir meta-analizde mozaik mutasyon oranı %8.79 olarak bildirilmiş; APC geninde %13.43, MLH1’de %2.75, MSH2’de %9.69 oranları saptanmıştır.

• TP53 mozaik mutasyonları, bilateral meme kanseri olan Çinli kadınlarda %1.4 oranında tespit edilmiştir. Bu hastaların %33.3’ü 30 yaş altındayken kansere yakalanmıştır (Breast Cancer Res Treat, 2024).

• TP53 varyantları, klonal hematopoez veya mozaiklik kökenli olabilir ve klinik tabloyla uyumsuzluk gösterebilir (J Genet Couns, 2024).

• UK Biobank verisinde yaklaşık 500.000 kişinin analizinde, mozaik kromozomal değişikliklerin yaşla birlikte arttığı ve bazı durumlarda otozomal mCA’lara göre 1000 kat daha sık görüldüğü bildirilmiştir (Nature Genetics, 2023).

• Mozaik mutasyonlar genellikle %5–40 arasında variant allel frekansı (VAF) gösterir ve bu nedenle duyarlı ve yorumlayıcı analiz yöntemleri gerektirir.

• Mozaiklik, özellikle genetik test sonucu "negatif" çıkan ancak klinik riski yüksek bireylerde tanı, tedavi ve tarama kararlarını doğrudan etkileyebilir.

---

Son Söz

Genetik mozaiklik, kanser genetiğinde yeni bir dönemi işaret ediyor. Klasik yöntemlerle "negatif" görülen vakalar, mozaiklik sayesinde açıklanabilir. Bu nedenle tanı, tedavi ve risk değerlendirmelerinde mozaiklik kavramını göz ardı etmek artık mümkün değil.