Sarkom Tedavisinde VAC-İE Kemoterapi Protokolü
VAC-IE Kemoterapi Protokolü Nedir?
V = Vincristine (Vinkristin)
A = Adriamycin (Doxorubicin),( Adriamisin (Dokzorubisin))
C = Cyclophosphamide (Siklofosfamid)
I = Ifosfamide (İfosfamid)
E = Etoposide (Etopozid)
Bu protokol, Ewing Sarkomu, PNET (Periferik Primitif Nöroektodermal Tümör) ve bazen kemik sarkomları gibi yüksek dereceli sarkomlarda multidisipliner yaklaşımın bir parçası olarak kullanılır.
Standart tedavi planında VAC kürleri ile IE kürleri ardışık verilir.
Bu kombinasyon, tümörü küçültmek, sistemik yayılımı kontrol altına almak ve cerrahi/RT başarısını artırmak için verilir.
Vinkristin
- Sınıf: Vinka alkaloidi
- Etki: Hücre bölünmesini durdurur. Mikrotübülleri oluşturan tubulin proteinlerine bağlanarak mitoz sırasında kromozomların düzgün ayrılmasını engeller. Bu sayede hücre G2/M fazında tutulur ve apoptoza yönlendirilir.
Dokzorubisin (Adriamisin)
- Sınıf: Antrasiklin antibiyotik
- Etki: DNA ipliklerinin arasına girerek (interkalasyon) DNA sentezini ve RNA transkripsiyonunu bozar. Ayrıca topoizomeraz II enziminin çalışmasını engelleyerek DNA’nın tamir edilmesini durdurur. Bu çift etki, tümör hücrelerinde kalıcı hasar ve hücre ölümü yaratır.
Siklofosfamid
- Sınıf: Alkilleyici ajan
- Etki: Vücuttaki karaciğer enzimleri tarafından aktif forma dönüştürülür. DNA’daki guanin bazlarına kovalent bağlanarak çapraz bağlar oluşturur. Bu çapraz bağlanma, DNA’nın bölünmesine engel olur ve hücre ölür.
İfosfamid
- Sınıf: Alkilleyici ajan (siklofosfamidin türevi)
- Etki: Mekanizma siklofosfamid’e çok benzerdir. Karaciğerde aktif metabolitlere dönüşür, DNA üzerinde çapraz bağlar oluşturur, replikasyon ve transkripsiyon bozulur. Hücre bölünemez ve apoptoza gider.
Etopozid
- Sınıf: Topoizomeraz II inhibitörü
- Etki: DNA sarmalının çözülmesi ve yeniden kapanmasında görevli topoizomeraz II enzimini bloke eder. DNA ipliklerinin tamir süreci yarım kalır, çift iplik kırıkları oluşur. Bu da hücre döngüsünde G2 fazında durma ve apoptozla sonuçlanır.
VAC + IE, Ewing sarkomu gibi agresif tümörlerde hücre bölünmesini durduran, DNA’yı çapraz bağlayan ve onarım mekanizmalarını bozan farklı ilaç sınıflarını bir araya getirerek çok yönlü hücre ölümü hedefler. Bu sinerji, erken dönemde tümör yükünü azaltır, yayılımı kontrol eder.
Kullanım Endikasyonları
Primer Ewing Sarkomu (kemik veya yumuşak doku):
- Neoadjuvan (Preoperatif): Tümörü küçültmek, cerrahiyi kolaylaştırmak, lokal kontrolü artırmak.
- Adjuvan (Postoperatif): Cerrahi sonrası kalabilecek mikrometastatik hastalığı temizlemek, nüks riskini azaltmak.
- Küratif amaçlıdır, çünkü Ewing sarkomu agresif ama kemoterapiye duyarlı bir tümördür.
- Kombinasyon: Genelde cerrahi ve/veya radyoterapi ile kombine edilir.
- Hastaya tanı konduğunda önce VAC + IE kürleri başlar, tümör küçülür, cerrahi yapılır, ardından kalan kürler verilir.
Metastatik Ewing Sarkomu
- Sistemik hastalık kontrolü: Hem primer tümörü hem de uzak metastazları (ör. akciğer, kemik iliği) hedef alır.
- Palyatif ve küratif niyet bir arada: Çoğu hasta metastatik başvurduğunda tedavi küratif niyetle başlanır, ancak metastatik hastalıkta uzun dönem tam kür oranı sınırlıdır.
- Amaç: Hayatta kalım süresini uzatmak ve yaşam kalitesini iyileştirmek.
PNET (Peripherik Primitif Nöroektodermal Tümör)
- PNET, Ewing ailesi tümör grubudur; tedavi yaklaşımı aynıdır.
- Neoadjuvan + Adjuvan + Gerekiyorsa lokal RT uygulanır.
- Cerrahiden önce tümör yükünü azaltır, cerrahi sonrası nüks riskini azaltır.
- Küratif niyetlidir.
Osteosarkom (bazı nadir protokoller)
Kullanım amacı: Osteosarkomda standart tedavi MAP rejimidir. Ifosfamide + Etoposide, MAP rejimine dirençli, nüks etmiş ya da ilerlemiş olgularda alternatif olarak eklenebilir. Genelde kurtarma (salvage) veya palyatif amaçlıdır. Standart ilk basamakta IE bölümü yer almaz.
Doz Aralığı
VAC Kürü
Vinkristin
Doz: 1,5 mg/m² IV bolus (maks. tek doz 2 mg), Gün: 1. gün
Adriamisin, Dokzorubisin
Doz: 75 mg/m² IV infüzyon (genelde tek doz veya bölünmüş dozda), Gün: 1. gün
Siklofosfamid
Doz: 1200 mg/m² IV infüzyon, Gün: 1. Gün
İE Kürü
İfosfamid
Doz: 1800–3000 mg/m²/gün, Gün: Art arda 5 gün (toplam 9000–15000 mg/m²/kür)
Mesna: Ürotoksisiteyi önlemek için aynı anda veya ardışık verilir.
Etopozid
Doz: 100 mg/m²/gün, Gün: 1–5. Gün
1.kür → VAC
2.kür → İE
3.kür → VAC
4.kür → İE … şeklinde devam eder. 21 günde bir kür uygulanır.
Bu tedavinin toplam tahmini infüzyon süresi:
- VAC + İE iki bölüm halinde verilir. Tek sayılı kürlerde VAC, çift sayılı kürlerde İE uygulanır.
- Hem VAC hem de İE kürlerinde infüzyon süreleri ortalama 2 saat civarındadır.
- Bu süreler klinik çalışmalara dayalıdır ancak doktor tercihi veya hastanın ilaçlara toleransına bağlı olarak değişebilir. Premedikasyonlar ve I.V. sıvılar (ör. hidrasyon) ek süre gerektirebilir.
Premedikasyonlar
Anti-emetik Protokol (Bulantı-Kusma Önleme)
Neden önemli?
- Doksorubisin, Siklofosfamid, İfosfamid: Yüksek emetojenik risk
- Etoposide: Orta düzey emetojenik risk
Standart anti-emetik önerisi:
- 5-HT3 antagonist (ondansetron, granisetron, palonosetron) , kür öncesi
- Deksametazon (kortikosteroid), bulantı kontrolü ve ek antiemetik etki için
- NK1 inhibitörü (aprepitant veya fosaprepitant), yüksek riskli hastalarda eklenebilir.
Mesna (Ürotoksisite Koruyucu)
Neden önemli?
- İfosfamid ve siklofosfamid, mesane toksisitesi (hemorajik sistit) riskini artırır.
- Mesna, ifosfamid metabolitlerinin mesaneye zarar vermesini engeller.
Uygulama:
- Ifosfamid veya yüksek doz siklofosfamid kürlerinde mutlaka eş zamanlı verilir.
- İ.V. veya oral formda olabilir.
- Toplam Ifosfamide dozuna eşdeğer dozda bölünerek infüze edilir (ör. %20 başlangıçta, %40 orta infüzyonda, %40 infüzyon sonunda).
Hidrasyon
- Hem İfosfamid hem Siklofosfamid kullanıldığında zorunludur.
- Yeterli sıvı alımı ve zorunlu diürez, mesane toksisitesini azaltır.
- Gerekirse diüretik (ör. furosemid) eklenebilir.
Hipersensitivite Önlemleri
- Etopozid, nadiren de olsa infüzyon reaksiyonu yapabilir.
- İhtiyaç durumunda difenhidramin veya düşük doz steroid eklenebilir.
- Bu rutin değildir, reaksiyon gelişirse uygulanır.
Destek Tedavisi
- Filgrastim/Pegfilgrastim (G-CSF): Ağır nötropeni riskine karşı kür sonrası başlanabilir.
- PPI/H2 blokör: Kortikosteroid kullanımına bağlı gastrit riskini azaltmak için bazı kliniklerde eklenir.
Ekstravazasyon Durumu
Doksorubisin ve Vinkristin (Vezikant)
- İnfüzyonu durdur.
- Kanül yerinde kalsın. Geri aspire et ve mümkün olduğu kadar ilaç geri çekilmeye çalışılır.
- Kanül yerinden çıkarılmadan antidot uygulanabilir.
- Soğuk kompres uygulanır. (Doxorubicin için: 15–20 dakika, 4–6 saat boyunca)
- Spesifik antidot kullan: Doxorubicin: Dexrazoxane (Totect®),( ESMO & NCCN’de önerilir.)
- Vincristine: Spesifik antidotu yoktur ama hiyaluronidaz enjeksiyonu bölgeye yapılabilir.
- Plastik cerrah veya onkoloji destek ekibine haber ver.
İfosfamid, Siklofosfamid, Etopozid (İrritan)
- İnfüzyonu hemen durdur.
- Geri aspire et.
- Genelde ılık kompres önerilir , damarı genişletir, emilimi hızlandırır.
- Hiyaluronidaz (bazı merkezlerde) verilebilir.
- Büyük nekroz riski yoktur ama bölge takip edilmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Özel Durumlar
Hematolojik Toksisite (Nötropeni, Anemi, Trombositopeni)
- Tüm ajanlar kemik iliği baskılayıcıdır, özellikle Doksorubisin, Siklofosfamid ve İfosfamid yüksek nötropeni riski taşır.
- Tam kan sayımı her kür öncesi mutlaka kontrol edilmeli.
- Mutlak nötrofil sayısı düşükse tedavi ertelenebilir veya doz azaltılabilir.
- Febril nötropeni riski yüksek olduğu için G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) desteği sık kullanılır.
Kardiyotoksisite (Özellikle Doksorubisin)
- Doksorubisin kümülatif dozla ilişkili kalp kası hasarı yapabilir.
- Tedavi öncesi ve gerekirse tedavi sırasında EKO/EKG yapılmalı.
- Özellikle 400–450 mg/m² kümülatif doz aşıldığında dikkat!
- Riskli hastalarda kardiyoprotektif ajan (dexrazoxane) düşünülebilir.
Ürotoksisite (İfosfamid , Siklofosfamid)
- Ifosfamid ve Siklofosfamid hemorajik sistit yapabilir.
- Mesna + bol hidrasyon zorunludur.
- Hematüri gelişirse tedavi durdurulmalı ve ürolojik destek alınmalıdır.
Nörotoksisite (Vinkristin , ifosfamid)
- Vincristine periferik nöropati, barsak paralizisi, kranial sinir felçleri yapabilir.
- Ifosfamide nadiren ensefalopati (konfüzyon, somnolans) oluşturabilir.
- Nörolojik bulgular yakından izlenmeli, Ifosfamide ensefalopatisi gelişirse metilen mavisi kullanılabilir.
Gastrointestinal Toksisite (Mukozit, Bulantı, Kusma)
- Doksorubisin, İfosfamid ve Siklofosfamid yüksek emetojenik ilaçlardır.
- Güçlü antiemetik protokol (5-HT3 antagonist, steroid ± NK1 inhibitör) gereklidir.
- Ağız hijyeni mukozit riskini azaltır.
Ekstravazasyon Riski
- Doksorubisin ve Vinkristin vezikant ilaçlardır. İnfüzyon sırasında damar hattı mutlaka kontrol edilmeli.
- Ekstravazasyon olursa dexrazoxane (Totect) ve soğuk/sıcak kompres planı hazır olmalı.
Renal ve Hepatik Fonksiyon İzlemi
- İfosfamid ve Siklofosfamid böbrekten atılır, böbrek fonksiyonu düzenli izlenmeli.
- Doksorubisin karaciğerde metabolize olur, karaciğer fonksiyonları izlenmeli, hepatik yetmezlikte doz ayarlaması gerekebilir.
Fertilite ve Sekonder Malignite Riski
- Uzun dönem sağ kalanlarda gonadal toksisite (infertilite) riski vardır.
- Hastaya sperm/over korunması seçenekleri anlatılmalıdır.
- Alkilleyici ajanlara bağlı sekonder lösemi riski (özellikle Ifosfamid , siklofosfamid) nadir de olsa önemlidir.
Tedavi Takvimi ve Multidisipliner İzlem
- Bu protokol genelde cerrahi ve radyoterapi ile kombine edilir.
- Cerrahi/radyoterapi planlanırken kür araları iyi organize edilmelidir.
- Hastanın performans durumu, beslenmesi ve hidrasyonu düzenli takip edilmelidir.
Yan Etkiler
- Nötropeni: 85–95%
- Anemi: 70–90%
- Trombositopeni: 50–70%
- Bulantı-kusma: 70–90%
- Mukozit (ağız yarası): 40–70%
- Enfeksiyon (febril nötropeni dahil): 30–50%
- Saç dökülmesi (alopesi): 90–100%
- Kardiyotoksisite (kümülatif Doxorubicin dozuna bağlı): 5–10%
- Ensefalopati (Ifosfamide ilişkili): 10–15%
- Periferik nöropati (Vinkristin): 30–50%
- Hemorajik sistit (Ifosfamid/Siklofosfamid): 10–25%
- Böbrek fonksiyon bozukluğu: 5–15%
- Hepatotoksisite (Doksorubisin nedeniyle): 5–15%
- İnfertilite (uzun dönem): 20–40%
- İkinci malignite riski (lösemi vb., uzun dönem): <5%
- Lokal ekstravazasyon reaksiyonları: <5%
