Ameliyat Öncesi İmmünoterapi Hangi Kanserlerde Etkili?

Ameliyat Öncesi İmmünoterapi Hangi Kanserlerde Etkili?

Kanserde neoadjuvan (cerrahi öncesi küçültücü) tedavi yaklaşımları, son yıllarda büyük bir ilgi görmekte ve immün kontrol noktası baskılayıcıları (immune checkpoint inhibitor= ICI) sınıfından immünoterapiler, bu alanda önemli adımlar atmaktadır. Cerrahi öncesi dönemde uygulanan bu immünoterapiler, daha önce tedavi görmemiş hastalarda, hem ana tümörün cerrahi ile çıkarılabilirliğini artırmayı hem de bağışıklık sistemi tarafından tanınan antijenleri kullanarak sistemik anti-tümör bağışıklık yanıtını tetiklemeyi veya olası olarak güçlendirmeyi amaçlar. Böylelikle, neoadjuvan ICI, cerrahi sonrası kanserin tekrarlama riskini azaltmayı amaçlar. Bu tedavi yaklaşımının ardında yatan bilimsel ve klinik gelişmeler, kanser tedavisinde umut verici yeni yollar açıyor.

FDA Onaylı Neoadjuvan İmmünoterapiler

Neoadjuvan ICI tedavisi, son iki yılda iki FDA onayı alarak, birçok kanser türünde geniş çaplı olarak test edilmektedir.

  • 27 Temmuz 2021: Pembrolizumab (Keytruda), yüksek riskli erken evre triple negatif meme kanseri (TNMK). için onaylanmıştır. Neoadjuvan tedavi olarak, karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu, ardından doksorubisin veya epirubisin ile siklofosfamid önerilmiştir. Adjuvan tedavi olarak ise, pembrolizumab monoterapisi tavsiye edilmiştir. 
  • 4 Mart 2022: Nivolumab (Opdivo), erken evre, ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) için onaylanmıştır. Bu onay, erken evre KHDAK neoadjuvan tedavisi için ilk FDA onayı olup, aynı zamanda erken evre akciğer kanseri için verilen ilk immünoterapi onayıdır. Onay, evre IB'den IIIA'ya kadar olan durumlar için geçerlidir. Nivolumab ile elde edilen patolojik tam yanıt oranı %24 iken, bu oran sadece kemoterapi ile %2,2'dir. .

Patolojik Yanıt ve Klinik Sonuçlar:

  • Neoadjuvan tedavinin etkinliğini ölçmenin en hılzı yolu, cerrahi örnekte patolojik tam yanıt (pTY) oranını değerlendirmektir.
  • Bazı neoadjuvan ICI rejimlerinde, hastaların önemli bir kısmın patolojik tam yanıt (pTY) elde etmektedir.
  • İlk iki FDA onaylı çalışmada, TNMK ve KHDAK hastalarında hem patolojik tam yanıt (pTY) elde edilmiş hem de hastalığın ilerlemesi veya tedavi başlangıcından itibaren yaşam kaybı olmaksızın sağkalım oranlarında iyileşme gözlemlenmiştir.

Ayrıntılı İmmünolojik Analizler ve Gelecekteki Araştırmalar:

  • Neoadjuvant ICI tedavisi, ICI yanıt ve direnç mekanizmalarının detaylı immünolojik analizleri için zengin bir kaynak oluşturmuştur.
  • Proteomik, transkriptomik, epigenetik ve B ve T hücre reseptör repertuar analizleri gibi yüksek ve ultra-yüksek boyutlu platformlar, tedavi edilen tümördeki her hücre tipinin tek hücre analizini sağlar.
  • Tüm bu bilimsel çabalar, neoadjuvan immünoterapi kombinasyonlarının sürekli iyileştirilmesini yönlendirmesi beklenmektedir.

Çalışmanın Ana Bulguları

  • Bağışıklık Hücreleri ve Kanser: Çalışma, bağışıklık hücrelerinin, özellikle T hücrelerinin, kanser hücrelerini tanıma ve yok etme kapasitesini analiz eder. T hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması, kanser immünoterapilerinin başarısında merkezi bir rol oynar.
  • İmmünoterapi Yanıtları: İmmünoterapilerin etkinliği, hücresel bağışıklık yanıtlarının gücü ve kalitesi ile doğru orantılıdır. Güçlü hücresel bağışıklık yanıtları, daha iyi tedavi sonuçları ile ilişkilendirilmiştir.
  • Biyolojik Belirteçler: Hücresel bağışıklık yanıtlarını değerlendirmek için biyolojik belirteçlerin kullanılması, immünoterapilerin etkinliğini tahmin etme ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirme potansiyeline sahiptir.
  • Tümör Mikroçevresi: Tümör mikroçevresi ve bağışıklık yanıtları arasındaki etkileşimler, kanser immünoterapilerinin başarısını etkileyen önemli faktörlerdendir. Tümör mikroçevresinin, immünoterapilerin etkinliğini artırabilecek şekilde modifiye edilmesi, gelecekteki araştırmaların odak noktası olmalıdır.

neoadjuvan immunoterapinin tedavi paradigmasi tasarimi 713719

Şekil 1: Neoadjuvan İmmünoterapi Tedavi Paradigması: Neoadjuvan immünoterapi (ICI) klinik denemelerine katılan hastalar, genellikle daha önce herhangi bir sistemik tedavi almamıştır ve kanserleri, cerrahiyle çıkarılabilir olarak değerlendirilir. Ancak kanserleri tekrarlama riski yüksek olan klinikopatolojik özellikler ile ilişkilidir. Kanser türüne bağlı olarak, neoadjuvan tedavi süresi yaklaşık 3 ile 24 hafta arasında değişebilir, ardından bir cerrahi uygulama gerçekleştirilir. Bu uygulama, başta planlanmış olabilir veya neoadjuvan tedaviye klinik/radyografik tümör yanıtına göre özelleştirilmiş olabilir. Patolojik yanıt, cerrahi örnekte belirlenir. Ameliyat sonrası hastalar, takibe alınır, standart bakım veya deneysel adjuvan terapi alabilir, veya patolojik yanıta göre özelleştirilmiş bir adjuvan terapi alabilirler. Neoadjuvan ICI öncesi ve sonrası toplanan kan ve dokular, biyomarker keşfini destekleyen multi-omik korelatif çalışmalar için kullanılır.

Akciğer Kanseri

  1. Patolojik Tam Yanıt (pTY) ve Etkinlik Oranları: CheckMate 816 çalışmasında, neoadjuvan kemoterapi + nivolumab gruplarında, pTY oranı tek başın  kemoterapi grubuna göre önemli ölçüde artmıştır (2.2%'den 24%'e). Tedavinin etkinlik süresini ifade eden olaysız sağkalım süresi, neoadjuvan kemoterapi + nivolumab ile neredeyse bir yıllık bir fark göstermiştir (ortanca 20.8 aydan 31.6 aya). Ayrıca, bu çalışmada, pTY yaşayan hastaların 2 yıllık olaysız sağkalım oranı %90'ın üzerindeyken, pTY yaşamayan hastalarda bu oran %50 civarındadır.
  2. Tedavi Toleransı ve Cerrahi Rezeksiyon: İlk neoadjuvan PD-1 yolu blokajı klinik denemesi ameliyat edilebilir KHDAK için gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada, hastalar yaklaşık 4 hafta boyunca cerrahi öncesi nivolumab almış ve tedavi iyi tolere edilmiş; tüm hastalar tam cerrahi rezeksiyon geçirmiştir.
  3. Yanıt Oranları ve Uzun Dönem Sonuçlar: NADIM ve NADIM-2 denemeleri gibi faz 2 çalışmalarında, ameliyat edilebilir evre III KHDAK hastaları standart neoadjuvan karboplatin-paklitaksel kemoterapisi ile birlikte nivolumab alarak, %57 gibi dikkate değer bir pTY oranı göstermiştir. Bu çalışmanın 36 aylık genel sağkalım oranı %82 olarak belirlenmiştir.
  4. Neoadjuvan ve Adjuvan İmmünoterapi: AEGEAN çalışması, neoadjuvan kemoterapi sonrası adjuvan immünoterapi rolünü değerlendiren ilk faz 3 denemedir. Bu çalışmada, kontrol grubundaki %4.3'e kıyasla durvalumab içeren kolda %17.2'lik bir pTY artışı gözlemlenmiştir. Ayrıca, durvalumab kolunda olaysız sağkalım ihtimali %32 deha fazla bulunmuştur [HR 0.68 (0.53-0.88; p = 0.003902)].

Not: Kanserde olaysız sağkalım (Event Free Survival= EFS), hastanın yeni bir tedaviye başladığı andan itibaren, kanserin ilerlemediği veya yaşam kaybı olmadan geçen zamanı ifade eder. EFS, tedavinin etkinliğini değerlendirmede ve farklı tedavi protokollerini karşılaştırmada önemli bir parametredir.

Meme Kanseri

KEYNOTE 522 Çalışması ve FDA Onayı:

  • KEYNOTE 522, erken evre Triple-Negatif Meme Kanseri (TNMK) için neoadjuvan immünoterapi (ICI) olarak pembrolizumabın kullanımını değerlendiren randomize bir faz 3 klinik çalışmadır.
  • Neoadjuvan pembrolizumab ve kemoterapi kombinasyonu, plasebo ve kemoterapiye göre daha yüksek patolojik tam yanıt (pTY) oranları göstermiş (%63'e karşı %56).
  • 36 aylık ortanca takip süresinde, pembrolizumab ve kemoterapi alan hastaların olaysız sağkalım oranı %84.5 iken, plasebo ve kemoterapi alan hastalarda bu oran %76.8'dir.

pTY'nin Klinik Fayda Göstergesi Olarak Kullanımı:

  • KEYNOTE 522 çalışması, pTY'nin uzun dönem klinik sonuçlar hakkında prognostik (hastalık gidişatını tahmin edici) bilgi sağladığını göstermiştir.
  • GeparNuevo çalışması, neoadjuvan durvalumab ve kemoterapi ile pTY yaşayan hastaların 3 yıllık genel sağkalım oranının %100 olduğunu göstermiştir, sadece kemoterapi alan hastaların 3 yıllık genel sağkalım oranı %91,1 olmuştur. Çalışmada, neoadjuvan durvalumab ve kemoterapi alan hastaların, neoadjuvan kemoterapi alan hastalara göre metastaz olasılığının %50 daha düşük olduğu bulunmuştur.

Neoadjuvan Kemoterapi ve ICI Kombinasyonları:

  • KEYNOTE 522 çalışması, neoadjuvan pembrolizumab ve kemoterapi kombinasyonunun, ardından adjuvan pembrolizumab monoterapisi ile yüksek riskli, erken evre TNBC tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir.
  • NeoTRIPaPDL1 Michelangelo ve NeoPACT çalışmaları, standard neoadjuvan kemoterapiye anti-PD-(L)1 (atezolizumab, pembrolizumab veya durvalumab) eklenmesinin pTY'de bir iyileşme gösterdiğini göstermiştir.

I-SPY2 Çalışması ve Yenilikçi Neoadjuvan ICB Rejimleri:

  • I-SPY2 çalışması, birden fazla deneysel ilacı standart neoadjuvan kemoterapi ile karşılaştıran adaptif randomize bir Faz 2 neoadjuvan platform çalışmasıdır.
  • Pembrolizumabın etkinliği, HR+ meme kanseri için %30'a karşı %13 ve TNBC için %60'a karşı %22 olan tahmini pTY oranları ile değerlendirilmiştir.
  • I-SPY2, pembrolizumabın SD-101 (bir TLR9 agonisti), cemiplimab (anti-PD-1) ile paklitaksel ve cemiplimab ile REGN376 (anti-LAG-3) gibi yenilikçi neoadjuvan ICI rejimlerini de değerlendirmiştir.

Cilt Kanserleri

Melanom ve Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Melanom, immünoterapiler için erken test sahası olmuş ve anti-PD-1 temelli neoadjuvan terapilerin ilk test platformlarından biri olmuştur.
  • 2018-2019 yıllarında yayımlanan dört klinik araştırma, neoadjuvan anti-PD-1 monoterapisi ile umulanın altında Maksimum Patolojik Yanıt (MPR) oranları (%25-30) elde edildiğini ortaya koymuştur; anti-CTLA-4 ajanının eklenmesiyle birlikte patolojik yanıt oranları artmış ve en az %50 "patolojik kısmi yanıt" (pPR) elde eden hastalar için uzun dönem relaps-free survival (RFS) - yani hastalıksız yaşam süresi sağlanmıştır.

SWOG S1801 ve NADINA Klinik Denemeleri:

  • SWOG S1801 çalışmasında, ameliyat edilebilir evre III-IV melanoma sahip 313 hasta, cerrahi öncesi ve sonrası anti-PD-1 (pembrolizumab) alacak şekilde veya sadece cerrahi sonrası (standart bakım adjuvan terapisi) alacak şekilde randomize edilmiştir. Neoadjuvan/adjuvan terapi alan hastalar, sadece adjuvan terapi alanlara göre anlamlı olarak daha uzun 2 yıllık olaysız sağkalım oranına sahip olmuştur (%72'ye karşı %49).
  • NADINA çalışması, neoadjuvan anti-PD-1 (nivolumab) + anti-CTLA-4 (ipilimumab) ile hemen cerrahi ve standart nivolumab adjuvan terapisi arasındaki farkı değerlendiriyor ve sçalışmanın ilk sonuçlarının 2023 yılının sonlarında veya 2024 yılının başlarında yayınlanması bekleniyor. 

Merkel Hücreli Karsinom (MHK) ve Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Yaklaşık 4 haftalık neoadjuvan nivolumab monoterapisi sonrası, ameliyatla çıkarılabilir MHK olan 36 hastanın %47'si pTY yaşamıştır. pTY yaşayan hastalar, cerrahi sonrası 2 yıl boyunca pTY yaşamayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek relaps-free survival (tekrarsız sağkalım) oranına sahip olmuşlardır (%88.9'a karşı %52.2).

Kutanöz Yassı Hücreli Karsinom (kYHK) ve Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Yaklaşık 12 haftalık neoadjuvan ayarında tedavi edilen cerrahi olarak çıkarılabilir hastalığı olan 79 hastanın %51'i pTY yaşamıştır. Neoadjuvan ICI deneyimi melanomda ağırlıklı olarak evre III-IV hastalığı tedavi etmeye odaklanırken, MHK veya kYHK'de birçok hasta lokal olarak ileri tümörler için tedavi edilmiştir.

MMRd (Mismatch Repair Eksikliği) Kanserlerde Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Metastatik-olmayan kanserlerde (%8) metastatik kanserlere (%4) göre yaklaşık iki kat daha fazla MMRd tespit edilmiştir, bu da sadece ABD'de yılda yaklaşık 40.000 evre I-III MMRd kanser teşhisi anlamına gelir.
  • Neoadjuvan immünoterapi denemeleri, (hastalık ilerlemesi) MMRd tümörlerde düşük progresyon olayları ve yüksek patolojik yanıt oranları ile pTY'lerin yaklaşık %60 olduğunu ortaya koymuştur.
  • INFINTY çalışmasında, MMRd ve T2-T3 hastalığı olan hastalarda pTY oranları %89 (8/9) iken, T4 hastalığı olan hastalarda %17 (1/6) olarak bulunmuştur.
  • Organ Koruma Yaklaşımları: Cercek ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmada, lokal ileri MMRd rektal kanserli hastaların %100'ü (12/12) 6 ay anti-PD-1 (dostarlimab) ile tedavi edildikten sonra tam radyografik ve endoskopik yanıtlar göstermiş ve seri biyopsilerde ≥6 ay boyunca rezidü tümör bulgusu olmamıştır.

Hepatosellüler Karsinom (HCC) ve Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Üç ayrı tek kurum çalışmasında HCC'de neoadjuvan ICI'nin uygulanabilirliği gösterilmiş ve bu pilot çalışmalar, patolojik yanıt veren alt kümesinde çom iyi hayatta kalma ile birlikte Maksimum Patolojik Yanıt (MPR) oranlarında %20-33 arasında bir oran göstermiştir.

Gastroözofageal Kanserlerde Neoadjuvan Immünoterapi:

  • DANTE çalışmasının ara sonuçları, atezolizumab içeren kolda patolojik yanıt oranında mütevazı bir iyileşme göstermiş (%49'a karşı %39) ve yüksek PD-L1 ekspresyonu olan tümör alt kümesinde atezolizumabın faydası daha belirgin olmuş, patolojik yanıt oranları FLOT artı atezolizumab için %67'ye karşı FLOT için %39 olarak bulunmuştur.

Pankreatik Kanseri ve Neoadjuvan Immünoterapi:

  • Pankreatik kanserde, PIONEER-Panc faz 2 çalışması, ameliyatla çıkarılabilir, sınırda ameliyatla çıkarılabilir ve lokal ileri hastalığı olan hastalarda bir veya birden fazla deneysel kolu aynı anda ortak bir kemoterapi kontrol kolu ile değerlendirmek üzere bir Bayesian platform tasarımı kullanır. Bu, pankreas kanseri için yeni tedavilerin kritik ihtiyacını yansıtır ve tümör tipleri arasında uygulanabilecek yeni terapötiklerin hızlı değerlendirilmesi ve evrimi için bir çerçeve sunar.

Sonuç

Neoadjuvan immün checkpoint inhibitör (ICI) klinik denemeleri henüz kısa bir takip süresine sahip olmasına rağmen, ortaya çıkan bazı temalar, özellikle ortanca takip süresi 2 yıl ve üzeri olan denemelerden belirginleşiyor. Neoadjuvan ICI'nin kanser tedavisindeki rolü, hem klinik uygulamalarda hem de bilimsel araştırmalarda yeni perspektifler sunuyor.

Neoadjuvan ICI'nin Etkinliği ve Patolojik Yanıt:

  • Belirli bir tümör tipi için, neoadjuvan immünoterapi içeren kombinasyon rejimleri, ileri evre ameliyat edilemez hastalığa karşı önemli etkinlik gösteriyor ve cerrahi öncesi uygulandığında patolojik yanıt oranını artırıyor.
  • Patolojik yanıt ve EFS/RFS Süresi: Neoadjuvan ICI ile kemoterapi denemelerinde, pTY elde eden hastalarda cerrahi sonrasında az oranda nüks görüldü. Bu, patolojik yanıtın, sistematik anti-tümör bağışıklığı ve cerrahi sırasında radyografik olarak görünmeyen mikrometastazların eliminasyonu için başarılı bir aracı olduğunu gösteriyor.

Cerrahi Rezeksiyon ve Fonksiyonel Sonuçlar:

  • Neoadjuvant ICI, cerrahiyi olumlu bir şekilde etkileyebilir ve özellikle estetik ve fonksiyonel sonuçları önemli ölçüde iyileştirebilir.
  • Yüksek ICI yanıtlı cilt kanserleri ve MMRd rektal kanserler gibi durumlar için neoadjuvan ICI, cerrahi ihtiyacını azaltabilir veya ortadan kaldırabilir.

Bilimsel Analizler ve İlerici Bakış:

  • Tek hücre analizi ve yüksek boyutlu analizler, neoadjuvan ICI sonrası tümörlerin detaylı profillerini oluşturarak, immunoterapiye yanıt ile ilgili önemli bilgiler sunuyor.
  • CD8+ T hücreleri ve Treg hücreleri gibi immün hücre tiplerinin analizi, neoadjuvan ICI'nin tümör içi immün yanıtları nasıl modifiye ettiğini ve bu yanıtların klinik sonuçlarla nasıl ilişkili olduğunu anlamamıza yardımcı olabilir.

Sonuç olarak neoadjuvan ICI ve kombinasyon tedavileri, kanser immünoterapisinin yeni çağında kritik klinik ve bilimsel sorunlara yanıt vermek üzere dikkatli bir şekilde tasarlanmalıdır. Bu alanda devam eden yüzlerce neoadjuvan ICI denemesi, bilimsel içgörüler ve klinik faydaların patlamasına yol açarak, translasyonel araştırmanın bu alanının sadece olasılıkların yüzeyini kazıdığını gösteriyor. Neoadjuvan ICI'nin geleceği, kanser tedavisindeki uygulamaları ve bilimsel araştırmaları şekillendirecek ve hastalar için daha iyi sonuçlar elde etmek adına umut verici bir potansiyel sunuyor.

Suzanne L. Topalian, Patrick M. Forde, Leisha A. Emens, Mark Yarchoan, Kellie N. Smith, Drew M. Pardoll. Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2023. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.011.

Sağlık ve Mutlulukla Kalın...

Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.

Kanser tanısına sahip bir hasta için online muayene randevusu hakkında bilgi almak için aşağıdaki formu doldurabilirsiniz.


İlgili Haberleri


Kanser İmmünoterapisi Hamilelikte Güvenli mi?

Kanser İmmünoterapisi Hamilelikte Güvenli mi?

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI), bir çeşit immünoterapidir ve son yıllarda kanser tedavisinde devrim yaratan tedaviler...

2023'ün En Önemli Gelişmesi, Ameliyat Edilebilir Akciğer Kanserinde İmmünoterapi

2023'ün En Önemli Gelişmesi, Ameliyat Edilebilir Akciğer Kanserinde İmmünoterapi

2023 yılı, ameliyat edilebilir akciğer kanseri tedavisinde önemli bir dönüm noktası oldu. Bu yıl, ameliyat edilebilir...

Kanser Tedavisinde Tümör Mutasyon Yükünün Önemi Bir Kez Daha Kanıtlandı

Kanser Tedavisinde Tümör Mutasyon Yükünün Önemi Bir Kez Daha Kanıtlandı

Kanser tanısı alan birçok hasta için, en yeni tedavi seçeneklerini ve klinik araştırmaları anlamak önemlidir. Bugün...

HIV Pozitif Kanser Hastaları da İmmünoterapiden Fayda Görüyor

HIV Pozitif Kanser Hastaları da İmmünoterapiden Fayda Görüyor

Tıpta son yıllarda önemli bir ilerleme alanı olan immünoterapi, vücudun kendi bağışıklık sistemini kullanarak kanseri tedavi...

Hakkımda

Özgeçmişim, kanser tanı ve tedavisine dair çalışmalarım ve ilgi alanlarım için tıklayın.

Prof. Dr. Mustafa Özdoğan Hakkında