Kanser Tedavisinde Tümör Mutasyon Yükünün Önemi Bir Kez Daha Kanıtlandı

Kanser tanısı alan birçok hasta için, en yeni tedavi seçeneklerini ve klinik araştırmaları anlamak önemlidir. Bugün sizlere bir çalışma hakkında konuşacağım; bu çalışma, bağışıklık kontrol baskılayıcı ilaçlar – yani immünoterapi ile tedavi edilen ileri evre kanser hastalarında tümör mutasyon yükü (TMB) ve sonuçları arasındaki ilişkiyi inceliyor.

TMB, bir tümörün DNA'sında ne kadar çok mutasyon olduğunu belirler. Yüksek tümör mutasyon yüküne (TMB-H) sahip hastaların, düşük tümör mutasyon yüküne (TMB-L) sahip hastalara kıyasla immünoterapiyle yaşam sürelerini daha iyi olduğu daha önce gösterilmişti.

Bu haliyle TMB, tümör agnostik (doku bağımsız) bir biyobelirteçtir. Kanserin kaynaklandığı organdan bağımsız, kanser hücresine özgü genetik değişimleri hedef alan ilaçlara tümör agnostik diyoruz. Bu şekilde onay alan kanser ilaçlarının sayısı giderek artıyor.

Doku Bağımsız Biyobelirteçler ve FDA Onaylı Olduğu Durumlar

Bu amaçla ilk FDA onayı 2017 yılında MSI-H veya dMMR tümörleri olan hastalar için bir immünoterapi olan pembrolizumaba (Keytruda) verilmişti. Bu onayla tümör agnostik ilk biyobelirteç MSI-H ve dMMR durumları olmuştu.

Tümörün kaynaklandığı dokudan bağımsız FDA onayları şu şekilde listelenebilir:

1. 2017: Pembrolizumab (Keytruda) - MSI-H veya dMMR tümörler için.
2. 2018: Larotrectinib (Vitrakvi) - NTRK gen füzyonları için.
3. 2019: Entrectinib (Rozlytrek) - NTRK genetik değişimleri için.
4. 2020: Pembrolizumab (Keytruda) - Tümör Mutasyon Yükü Yüksek (TMB-H) tüm solid/organ tümörlü hastalar için.
5. 2022: Trametinib (Mekinist) ve Dabrafenib (Tafinlar) kombinasyonu - BRAF mutasyonlu tümörler için.
6. 2022: Selpercatinib (Retevmo) - RET füzyon pozitif tümörler için​

Böylelikle onkolojide, tümör agnostik 5 biyobelirtecimiz (MSI-H/dMMR, NTRK’lar, TMB-H, BRAF ve RET) ve 5 farklı tedavi rejimimiz oldu.

Tempus Çalışması

2 Mayıs 2023'te JAMA Network Open adlı dergide yayımlanan bu çalışma, yaklaşık 300 kanser merkezini kapsayan Tempus adlı kanser genetik firmasının veritabanındaki hastaların bilgilerini kullandı. Analize dahil edilen hastalar, 2018 ile 2022 yılları arasında yeni nesil dizi analizi (Tempus xT) testi yaptıran ve ileri evre solid (doku ve organ kaynaklı) tümörlere sahip hastalardı. Bu hastaların sekiz farklı kanser tipi vardı ve birinci veya ikinci basamakta FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) tarafından onaylanmış immünoterapilerle tedavi edildiler. Çalışmanın ana sonuç ölçütü, TMB-H (≥ 10 mut/mb) ile TMB-L arasındaki genel hayatta kalma farkını ölçmekti.

Araştırmaya dahil edilen toplam hasta sayısı 674'tü. Hastaların ortalama yaşı 69.4, %40.2'si kadın ve %64.5'i beyazdı. Bu hastaların en yaygın kanser türleri arasında küçük hücreli akciğer kanseri (KHDAK, %49), mesane kanseri (%22) ve baş ve boyun yyassı hücreli kanseri (%14.8) bulunmaktaydı.

• Toplamda, hastaların %30.6'sı (206 hasta) TMB-H kanserine sahipti.
• Toplam değerlendirilebilir hasta grubunda, ortanca takip süresi 7.2 aydı.
• TMB-H grubundaki hastaların genel hayatta kalma süreleri, TMB-L grubuna kıyasla anlamlı olarak daha iyiydi: 17.4 ay vs 12.7 ay (tehlike oranı [HR] = 0.72, üst %95 güven aralığı [UCB] = 0.91, P = .01).
• TMB testi sonrası immünoterapi tedavisi alan 403 hastanın bir alt kümesinde, ortanca takip süresi 9.4 aydı. TMB-H kanserine sahip hastaların (135 hasta, %33.5) TMB-L kanserlilere kıyasla anlamlı derecede daha iyi genel hayatta kalma (ortanca = 32.8 ay vs 14.9 ay), ilerlemesiz hayatta kalma ve hastalığın ilerlemesine kadar geçen süreye sahipti.
• Bu alt kümeye bakıldığında, TMB-H kanserine sahip hastaların genel hayatta kalma yararı, kullanılan immünoterapi ilacı ne olursa olsun gözlendi. Hastaların çoğu (339 kişi) pembrolizumab almıştı. Ayrıca, PD-L1 ifadesi ve mikrosatellit stabilite durumuna göre düzenlemeyi içeren bir analizde de bu durum geçerliydi.
• Ancak, baş-boyun yassı hücreli karsinomu olan 43 hastada, 1 yıllık genel sağ kalım oranları, TMB-H ve TMB-L hastalar arasında anlamlı bir fark göstermedi. PD-L1, baş-boyun kanserleri için, TMB'den daha iyi bir immünoterapi yanıtını öngören biyobelirteç olabilir.

Sonuç olarak bu çalışma, immünoterapi ile tedavi edilen ileri evre solid tümörlü hastalarda, TMB-H kanserlerin, TMB-L kanserlere kıyasla önemli derecede daha iyi klinik sonuçlara sahip olduğunu doğrulamaktadır ve bir immünoterapi biyobelirteci olarak TMB'nin önemine vurgu yapmaktadır. Bu çalışma, tümör mutasyon yükünün önemini ve kanser tedavisinde nasıl bir rol oynayabileceğini göstermektedir.