İlk Defa Tümör Markırına Göre FDA Onayı – MSI-H Kanserler için Pembrolizumab
Pembrolizumab etken maddeli Keytruda adlı immünoterapi ilacı, 23 Mayıs 2017'de, kanserin köken aldığı organdan bağımsız olarak, belirli genetik özelliklere (MSI-H) sahip tümörler için FDA (ABD Gıda ve ilaç Dairesi) hızlandırılmış onay aldı. Bugüne kadar onay alan ilaçlar genelde kanserin meydana geldiği organa göre verilmekteydi. Pembrolizumab, bu yönden onay alan ilk ilaç olma özelliğini taşıyor.
Önemli gelişme: 29 Mart 2023'te FDA, yetişkin ve çocuk hastaların ameliyatla alınamayan veya ileri evre mikrosatellit dengesizliği yüksek (MSI-H) veya eşleşmeyen onarım eksikliği (dMMR) olan solid (organ kaynaklı) tümörlerin tedavisi için pembrolizumab adlı ilaca tam onay verdi. Bu onay, hastaların önceden uygulanan tedavilere rağmen hastalıklarının ilerlemesi ve başka uygun tedavi seçeneklerinin bulunmaması durumunda geçerli olacaktır. Bu onay, faz II KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 ve KEYNOTE-051 çalışmalarından elde edilen sonuçlara dayanarak alındı ve 30'dan fazla farklı kanser türünden 500'den fazla yetişkin ve çocuk hastanın verilerini içeriyor. Bu durum, solid tümör türüne bakılmaksızın tahmin edici bir biyobelirtece dayalı bir bağışıklık sistemi tedavisi için ilk tam onay olarak kaydedildi.
MSI-H Nedir?
MSI-H, mikrosatellit yüksek instabiliteyi ifade eder. MSI-H durumu, DNA'daki mikrosatellit bölgelerinin anormal derecede yüksek düzeyde değişkenlik gösterdiği bir durumdur. Mikrosatellitler, DNA içinde tekrar eden kısa nükleotid dizileridir. Mikrosatellit instabilitesi (MSI), hücrelerin DNA'yı kopyalarken veya onarırken hatalar yapma eğiliminde olduğunda meydana gelir. Bu durum, kanser hücrelerinin oluşmasına ve büyümesine katkıda bulunan anormal genlerle sonuçlanabilir.
MSI-H tümörler, özellikle kolorektal kanserlerde daha sık görülür. MSI-H durumu, kolorektal kanserlerin yaklaşık %15'inde meydana gelir. Bununla birlikte, MSI-H tümörler diğer kanser türlerinde de görülebilir, örneğin endometrial kanser (rahim kanseri), mide kanseri, pankreas kanseri, yumurtalık kanseri ve safra kanalı kanseri gibi. MSI-H durumunun belirlenmesi, kanser tedavisinde immünoterapi gibi belirli tedavi seçeneklerinin etkinliğini tahmin etmek için önemlidir.
Genomik kararsızlığı yüksek kanserler immünoterpi tedavilerine iyi yanıt veriyor
Üç Klinik Araştırma ile Gelen Tam Onay
Tam onay, üç merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çoklu kohort çalışmasından elde edilen verilere dayanmaktadır.
KEYNOTE-164 ileri evre MSI-H/dMMR kolorektal kanseri olan ve fluoropirimidin ve oksaliplatin veya irinotekan ile veya anti-VEGF/EGFR monoklonal antikor temelli tedavi ile tedavi edilen 124 hastayı içermektedir.
KEYNOTE-158 önceden uygulanan tedavi sonrasında hastalığı ilerleyen ileri evre MSI-H/dMMR kolorektal kanser dışı 373 hastayı kaydetti. Hastalar, ya MSI-H/dMMR tümörleri olanlar (Kohort K) olarak önceden kaydedildi ya da 10 solid tümör kohortundan birinde (Kohortlar A-J) geriye dönük olarak belirlendi.
KEYNOTE-051 MSI-H/dMMR kanserli yedi çocuk hastayı içermektedir.
Tüm çalışmalar, otoimmün hastalığı olan veya immünsupresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan hastaları dışlamıştır. Histolojiye bakılmaksızın, MSI veya MMR tümör durumu sırasıyla polimeraz zincir reaksiyonu (yerel veya merkezi) veya immünohistokimya (yerel veya merkezi) kullanılarak belirlenmiştir.
Yetişkin hastalar, 3 haftada bir intravenöz olarak 200 mg pembrolizumab aldı ve çocuk hastalar, kabul edilemez toksisite, hastalık ilerlemesi veya en fazla 24 ay olana kadar 3 haftada bir 2 mg/kg aldı.
KEYNOTE-164 ve KEYNOTE-158'te tümör durumunun değerlendirmesi ilk yıl boyunca her 9 haftada bir, daha sonra her 12 haftada bir yapıldı. KEYNOTE-051'de, tümör durumunun değerlendirmesi ilk 24 hafta boyunca her 8 haftada bir, daha sonra her 12 haftada bir yapıldı. Başlıca etkinlik sonuç ölçütleri, nesnel yanıt oranı ve süresi idi.
Sonuçlar
Üç çalışmanın birleştirilmiş analizinde, KEYTRUDA'nın %33,3'lük bir objektif yanıt oranı (güven aralığı [GA] = %29,2-37,6) gösterdi; bu oran, %10,3 tam yanıt ve %23,0 kısmi yanıt oranını içeriyordu.
Medyan takip süresi 20,1 ay (aralık = 0,1-71,4 ay) olarak belirlendi. Yanıt veren hastaların (n = 168) %77'sinde yanıtlar 12 ay veya daha uzun sürdü ve %39'unda 36 ay veya daha uzun sürdü. Yanıt süresinin ortanca değeri 63,2 ay (aralık = 1,9+ - 63,9+ ay) idi.
MSI-H/dMMR kolorektal kanserli hastalarda (n = 124), pembrolizumabın hedefe yönelik yanıt oranı %34 (GA = %26-43) olarak gösterildi ve yanıt süresi 4,4 ila 58,5+ ay arasında değişti. Diğer MSI-H/dMMR nonkolorektal solid tümörlü hastalarda (n = 380), endometriyal kanser, mide veya gastroözofageal bileşke kanseri, ince bağırsak kanseri, beyin kanseri, yumurtalık kanseri, safra yolu kanseri, pankreas kanseri, sarkom, meme kanseri, serviks kanseri, nöroendokrin tümörler, prostat kanseri, adrenal kortikal kanser, mezotelyoma, tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, mesane kanseri, tükürük bezi kanseri, böbrek hücreli karsinom ve diğer kanserler (anal kanser, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom, nazofarenks kanseri, retroperitoneal kanser, testis kanseri, vajinal kanser, vulvar kanser, apandis adenokarsinomu, hepatosellüler karsinom, belirtilmemiş karsinom ve bilinmeyen kökenli karsinom dahil) içermekteydi, pembrolizumab toplam hedefe yönelik yanıt oranı %33 (GA = %28-38) gösterdi ve yanıt süresi 1,9+ ila 63,9+ ay arasında değişti.
KEYNOTE-158 ve KEYNOTE-164'te, KEYTRUDA'ya maruz kalma süresinin ortanca değeri 6,2 ay (aralık = 1 gün - 53,5 ay) idi. KEYNOTE-051'de ise maruz kalma süresinin ortanca değeri 2,1 ay (aralık = 1 gün - 25 ay) idi.
FDA Grants Full Approval to Pembrolizumab for Certain Adult and Pediatric Patients With Advanced MSI-H or dMMR Solid Tumors. Posted: 3/30/2023 ascopost.com
