Trop2-hedefli Datopotamab Deruxtekan EGFR-pozitif Akciğer Kanserinde FDA Onayı Aldı

EGFR TKI ve Platin Bazlı Kemoterapi Sonrası FDA Onaylı İlk ve Tek Tedavi Seçeneği

Akciğer kanseri, dünya genelinde en fazla yaşam kaybına yol açan kanser türü olmaya devam ederken, özellikle EGFR mutasyonu taşıyan olgularda direnç gelişimi hastaların yaşam süresini sınırlamaktadır. Bu nedenle, bu alt grupta daha etkili ve hedefe yönelik yeni tedavilere ihtiyaç her zamankinden daha yüksektir. İşte bu noktada, Daiichi Sankyo ve AstraZeneca işbirliği ile geliştirilen TROP2 hedefli antikor-ilaç konjugatı (ADC) olan datopotamab deruxtekan (Datroway), FDA’dan aldığı ikinci onayla bu boşluğu doldurmaya aday bir seçenek olarak öne çıkıyor.

🔬 Yeni Onayın Kapsamı Nedir?

📅 23 Haziran 2025’te FDA, datopotamab deruxtekan-dlnk (Datroway) adlı ADC ajanına, şu hasta grubu için hızlandırılmış onay verdi:

• Lokal ileri veya metastatik EGFR-mutant küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK)
• Daha önce EGFR hedefli tedavi ve platin bazlı kemoterapi almış yetişkin hastalar

🔁 Bu, Datroway’in ikinci FDA onayı. İlacın ilk onayı Ocak 2025’te HR pozitif, HER2 negatif metastatik meme kanseri için alınmıştı.

🔄 Daha Önce Ne Olmuştu?

Datroway’in ilk FDA onayı, Ocak 2025’te meme kanseri için çıkmıştı. Ancak Avrupa İlaç Ajansı (EMA), NSCLC onayı için yapılan başvuruyu reddetmiş ve AstraZeneca başvuruyu geri çekmişti. Bu karar, TROPION-Lung01 Faz 3 çalışmasındaki genel sağkalım avantajının sınırlı olması nedeniyle alınmıştı.

FDA'nın hızlandırılmış onay kararı ise yanıt oranı ve yanıt süresine dayalı ara etkililik göstergelerine odaklanıyor.

TROP2 Nedir ve Önemi

TROP2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2), hücre yüzeyinde bulunan ve hücre çoğalması ile metastazda rol oynayan bir transmembran glikoproteindir. Küçük hücre dışı akciğer kanserinde (KHDAK) ve özellikle adenokarsinom alt tipinde TROP2 yüksek ekspresyonu oldukça yaygındır; çalışmalar bu oranı yaklaşık %60–65 civarında bildirmektedir. EGFR mutasyonu taşıyan akciğer adenokarsinomlarında ise TROP2 pozitiflik oranı bazı serilerde %80'in üzerine çıkmaktadır. Bu yüksek ekspresyon oranı, TROP2 hedefli tedavilerin EGFR-mutant hastalarda da etkili olabileceğini göstermektedir.

🧪 TROPION-Lung01 ve TROPION-Lung05 Çalışmaları ile Gelen FDA Onayı

🔹 TROPION‑Lung01 (Faz 3) – Randomize Kontrollü

• Tasarım: Global, çok merkezli, açık etiketli faz 3 RCT; datopotamab deruxtekan (6 mg/kg, 21 günde bir IV) vs. docetaxel
• Kapsam: İleri/metastatik NSCLC; EGFR, ALK gibi actionable alt tipler ve non-actionable tümörler
• Önceden alınan tedavi:
  • Actionable alt tipliler: EGFR TKI + platin kemoterapi sonrası
  • Diğerleri: platin kemoterapi ± PD‑1/PD‑L1 inhibitörü sonrası
• Birincil Sonlanım: PFS (BICR), OS. İkincil: ORR, DoR, DCR, TTR, güvenlik
• Hastalar: Yaklaşık 600 hasta (299/305 randomize)
• Sonuçlar:
  • ORR: %26.4 vs %12.8 (docetaxel)
  • Medyan PFS: 4.4 vs 3.7 ay; HR 0.75 (p=0.004)
  • Medyan OS (nonsq): 14.6 vs 12.3 ay (anlamlı değil)

📌 EGFR-mutant alt grup analizi FDA onayı için kullanıldı, ancak çalışma sadece EGFR mutasyonluları kapsamıyor.

🔹 TROPION‑Lung05 (Faz 2) – Tek Kollu

• Tasarım: Global, çok merkezli, açık etiketli faz 2 tek kollu çalışma
• Kapsam: İleri/metastatik NSCLC; EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET gibi alt tipleri içerir
• Kriter: En az bir EGFR-TKI ve bir platin bazlı kemoterapi sonrası progresyon
• Birincil Sonlanım: ORR (BICR). İkincil: DoR, DCR, CBR, PFS, OS, güvenlik
• Hastalar: 137 hasta (Asya, Avrupa, Kuzey Amerika)
• Sonuçlar: EGFR-mutant alt grupta ORR ~%43.6

Bu çalışmanın seçim kriteri TKI + platin sonrası progresyon olduğundan, FDA onayı EGFR-mutant alt grup verisine dayalıdır.

📋 Özet Karşılaştırma

📊 FDA Onayına Dayanak Olan Pooled Veriler

⚠️ Sınırlılıklar

• Lung05 randomize değil, tek kollu çalışmadır
• Kontrol kolu yok
• EGFR mutasyon alt tiplerine göre ayrım yapılmadı
• TROP2 ekspresyonuna göre stratifikasyon yok
• SSS (CNS) tutulumuna dair sınırlı veri mevcut

Özetle

FDA'nın hızlandırılmış onayı, doğrulayıcı (confirmatory) faz 3 verilerinin beklenmesini şart koşar. TROPION-Lung01’in EGFR-mutant alt grubundaki bu yanıt sinyali önemli olmakla birlikte, henüz genel sağkalım avantajı net olarak gösterilmiş değildir. Bu da ilacın klinik pratiğe girişi açısından tedbirli iyimserlikle yaklaşmayı gerektirir.

---

🎯 Datroway Nedir ve Nasıl Etki Gösterir?

Datroway, TROP2 ekspresyonu yüksek olan tümörleri hedefleyen bir ADC (antikor-ilaç konjugatı)dır. İçeriğindeki topoizomeraz I inhibitörü (DXd), doğrudan tümör hücresinin DNA yapısını hedef alarak hücre ölümüne yol açar.

Etki Zinciri:

1. TROP2 tanıma ve bağlanma
2. Hücre içine alım
3. Lizozomal ortamda DXd’nin serbest bırakılması
4. DNA hasarı ve apoptoz
5. Komşu hücreleri de etkileyen “bystander” etkisi

---

🧬 Neden Bazı Tümörler Cevap Vermeyebilir?

Datroway’e karşı gelişebilecek direnç mekanizmaları arasında şunlar yer alıyor:

• TROP2 ekspresyonunun azalması veya kaybı
• TROP2’nin hücre içine alınamaması (endositoz bozukluğu)
• Bağlayıcı linker’ın lizozomda parçalanamaması
• Topoizomeraz I inhibisyonuna direnç
• DXd’nin hücre dışına atılması (effluks)
• Tümör mikroçevresinin ilaca engel oluşturması

Bu faktörler, ilacın her hastada aynı düzeyde etkinlik göstermemesine neden olabilir.

---

⚠️ Bilinen Yan Etkiler

Datroway kullanımında en sık bildirilen advers olaylar:

🔴 Özellikle interstisyel akciğer hastalığı (pnömoni dahil), dikkatle izlenmesi gereken ciddi bir yan etkidir.

---

🌍 Türkiye’de Durum Ne?

• ✅ FDA Onayı: Var (Ocak ve Haziran 2025)
• ❌ Türkiye Ruhsatı: Henüz yok
• 💳 SGK Geri Ödeme: Şu an için kapsam dışı

Bu nedenle tedaviye erişim, yurtdışından temin ve yurt dışı hasta onam süreçleri gerektirebilir.

---

🔚 Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Datroway’in ikinci FDA onayı, EGFR-mutant NSCLC tedavisinde TROP2 hedefli ADC’lerin artık klinik pratiğe girdiğini gösteriyor. Her ne kadar sağkalım avantajı henüz netleşmemiş olsa da, yüksek yanıt oranı ve biyolojik etki mekanizması, bu ilacı önümüzdeki yıllarda kombinasyon rejimlerinde daha fazla göreceğimizi işaret ediyor.