علاج جيني جديد محفّز للمناعة لورم الدماغ الدبقي عالي الدرجة

بفضل تطور التكنولوجيا والمعلومات المكتسبة، تُطوّر علاجات جديدة وفعالة كل يوم. وفي سبتمبر 2023، قُدمت طريقة علاجية جديدة واعدة بعمل مشترك بين Yoshie Umemura وكثير من العلماء. وتستهدف هذه الدراسة الأورام الدبقية عالية الدرجة، الشائعة لدى البالغين وذات المسار المرضي غير المواتي.

العلاج الجيني بوساطة الفيروسات

استُخدمت نواقل فيروسية (فيروسات حاملة) تبيّن أنها آمنة للبشر في العلاجات الجينية الجديدة المطورة للأورام الدبقية عالية الدرجة.

ولكن من تحديات هذه العلاجات عدم القدرة على قتل الخلايا السرطانية بفعالية في موضعها، أو عدم انتشار المادة الوراثية بما يكفي. وتؤدي هذه الحالة إلى عدم القدرة على منع تسلل الخلايا الخبيثة إلى مناطق أخرى.

تشمل هذه الدراسة السريرية في كلية طب ميشيغان الجمع بين إنزيمي Herpes Simplex Virus نوع 1-ثيميدين كيناز (HSV1-TK) وربيطة كيناز التيروزين الشبيه بـ FMS رقم 3 ‏(Flt3L). وHSV1-TK إنزيم يفسفر الدواء الأولي فالسيكلوفير، ويحوله إلى نظير نوكليوزيدي يسبب موت الخلايا المنقسمة كما في الأورام الدبقية عالية الدرجة. وFlt3L، الخلايا المتغصنة إلى البيئة الدقيقة للورم يجذبها.

يؤدي الاستخدام المشترك لـ Flt3L وHSV1-TK إلى دخول الخلايا المتغصنة البيئة الدقيقة للورم وزيادة مستضدات الورم الدبقي داخلية المنشأ. وتُطلَق هذه المستضدات بسبب سمية HSV1-TK للخلايا الورمية. وتنشط المستضدات المحررة مع ناهض TLR2، وهو إنزيم HMGB1، وتحرّض الخلايا المتغصنة استجابة مناعية نوعية مضادة للورم الدبقي ضد خلاياه الخبيثة المتبقية بعد جراحة الاستئصال.

أظهر هذا النهج في الدراسات قبل السريرية على الحيوانات استجابة خلايا T السامة للخلايا، واكتساب الذاكرة المناعية، والقضاء على جزء كبير من الورم. ومع إظهار سلامة العلاج باستخدام ناقلين في الحيوانات، فإنها لم تُثبت بعد لدى البشر.

فرضية الدراسة المنشورة في سبتمبر هي إمكان إعطاء HSV1-TK وFlt3L معًا على هيئة فيروسات غدية تحت تحكم محفز CMV بعد استئصال الورم لدى المرضى المشخّصين حديثًا بورم دبقي عالي الدرجة، ثم الجمع بينهما بأمان وبين العلاج الكيميائي الإشعاعي المعياري بفالاسيكلوفير الفموي. ويُعتقد أن هذه المجموعة ستنشئ استجابة مناعية مضادة للورم الدبقي عالي الدرجة.

الهدف الأول للدراسة إيجاد الجرعة القصوى المتحمّلة من Ad-hCMV-TK وAd-hCMV-Flt3L. والأهداف الثانوية تقييم الفائدة المحتملة للعلاج بناقلين بقياس البقاء الإجمالي، وبحث المؤشرات النسيجية المرضية للاستجابات الالتهابية باستخدام الاستجابة المناعية علامةً في عينات الاستئصال المأخوذة من جراحة ثانية.

دراسات سريرية رائدة ونتائج أولية

أُجريت هذه التجربة السريرية المخطط لها بوصفها دراسة من المرحلة 1 بصورة مفتوحة، يعرف فيها الباحث والمريض متلقي العلاج جميع الإجراءات. وأُجريت التجربة في كلية طب ميشيغان على 21 مريضًا، جميعهم بالغون، شُخّصوا بآفة دماغية فوق الخيمة بعد الاستئصال متوافقة مع الأورام الدبقية عالية الدرجة. ولم يتلق هؤلاء المرضى سابقًا أي علاج جيني أو كيميائي أو إشعاعي. وقُيّمت الأمراض باستخدام نظام تقييم الاستجابة للعلاج المناعي في علم الأورام العصبية. ويتضمن هذا النظام، بين الأورام الدبقية عالية الدرجة، الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال من الدرجة 4، والساركوما الدبقية من الدرجة 4، والورم النجمي الكشمي من الدرجة 3، والأورام الدبقية قليلة التغصن الكشمية من الدرجة 3، والأورام البطانية العصبية الكشمية من الدرجة 3. وقُيّمت حالات المرضى بـ Karnofsky Performance Status ‏(KPS). ويعبّر هذا التقييم عن حالة المرضى برقم بين 0 و100؛ حيث يشير 0 إلى أن المريض سليم، و100 إلى أنه توفي. وكانت درجات KPS لجميع مرضى التجربة 70 أو أكثر.

أُنتجت النواقل الفيروسية للتجربة في مركز العلاج بالخلايا والجينات في Baylor College of Medicine. وسيُحقن المرضى بـ 6 نواقل مختلفة بجرعات متزايدة. وستكون جرعات المجموعة الأولى المؤلفة من 3 مرضى 1x10^10 من Ad-hCMV-TK و1x10^9 من Ad-hCMV-Flt3L. وزيدت الجرعات اللاحقة بحسب المجموعات. وينص الإجراء على زيادة الجرعة إذا لم تظهر سمية محددة للجرعة لدى جميع المرضى الـ 3 بالجرعة المعطاة؛ وإذا كان من بين 3 مرضى، هناك 2 ظهرت لديهم هذه السمية، تُوقف التجربة وتُعد الجرعة الأقل التالية الجرعة القصوى المتحمّلة. ولأن HSV1-TK استُخدم سابقًا، فجرعته البدئية أعلى. أما Flt3L فيُستخدم لدى البشر للمرة الأولى. وبعد تحديد الجرعات، باستخدام 2 محقنتين توبركولين سعة كل منهما 1 mL، تُحقن هذه النواقل في التجويف الناشئ بعد الاستئصال في 20 موضعًا مختلفًا بمقدار 0.1 mL، وبإجمالي 2 mL. وبعد حقن النواقل، يبدأ علاج فالاسيكلوفير مع البدء في الأيام 1-3 والأسابيع 10-12، مرتين لمدة 14 يومًا. وفي هذا العلاج، يتلقى المرضى فالاسيكلوفير 3 مرات يوميًا بجرعة 2 غرام. وإذا ظهرت حالة مختلفة، يمكن تعديل جرعة فالاسيكلوفير. ويبدأ المرضى العلاج الكيميائي المعياري بعد هذه الإجراءات بـ 15-35 يومًا. وصُنفت الآثار الضارة للدراسة باستخدام Common Terminology Criteria for Adverse Events ‏(CTCAE) الإصدار 4. وإذا لوحظ أي وضع وارد في التصنيف خلال 21 يومًا بعد حقن الناقلين، فيُقيَّم هذا الوضع أيضًا عاملًا محددًا للجرعة. ولمعرفة ما إذا حدثت تغيرات، سُجلت خلال 14 يومًا قبل الجراحة سوابق المرضى وعلاماتهم الحيوية ونتائج الدم والصور الشعاعية ونتائج الفحص البدني ونتيجة KPS ونتائج الفحص النفسي. كذلك، يُؤكد نوع الورم بالخزعة أثناء الجراحة، وتُحدد درجة استئصال الورم بالرنين المغناطيسي بعد الجراحة. وللمقارنة بالنتائج السابقة، تُكرر الاختبارات في الأسابيع 2 و4 و6 و8 و10 و12 و14 و18. وتُجرى متابعة البقاء سريريًا في الشهرين 12 و24. وإذا رفض المريض العلاج أثناء الدراسة، أو لم يكمله، أو لم يتلق الدورة 2 من فالاسيكلوفير، فلا يُدرج في الدراسة. كذلك، إذا سحب المريض موافقته على المشاركة أو توفي، فلا يُدرج هذا المريض في الدراسة.

في الدراسة التي أُجريت بين 8 أبريل 2014 و13 مارس 2019، اعتُبر في البداية 21 مريضًا مناسبين للدراسة. ثم استُبعدت مريضة بسبب الحمل ومريض آخر لاكتشاف سرطانة نقيلية. وفي مراحل الدراسة اللاحقة، انسحب مريض بإرادته، ولذلك اكتمل بحث استخدام الناقلين على 8 نساء و10 رجال، بإجمالي 18 مريضًا. وانتهى البحث في 2019، ولكن جمع البيانات استمر حتى 14 يونيو 2021. ومن بين 18 ورمًا، كان 17 ورمًا أروميًا دبقيًا وواحد ورمًا بطانيًا عصبيًا كشميًا. وكانت جميع الأورام من النوع العدواني للجين المرتبط بالورم الأرومي الدبقي. وظهرت لدى ستة مرضى آثار جانبية اعتُقد أنها ناتجة عن العلاج، مثل الغثيان والارتباك وأمراض الكلى الحادة. ولكن لم يُوصف أي من هذه التأثيرات بأنه عامل محدد للجرعة. ولدى 10 مرضى، ظهرت آثار جانبية أشد. ومن هؤلاء المرضى الـ 10، ظهر لدى مريض التهاب رئوي بالمتكيسة الرئوية (PCP، نوع من عدوى الرئة)، وللأسف فقد هذا المريض حياته. ولم تُربط هذه الوفاة بالدراسة. ولدى مريض آخر، لوحظ نزف في سرير الورم بعد الجراحة وإعطاء الناقلين، وبعد تطبيق العلاجات الضرورية خرج هذا المريض من المستشفى بحالة مستقرة. ولم يُربط سبب النزف بالدراسة. ورغم ملاحظة آثار جانبية كثيرة، لم تُصادف عوامل محددة للجرعة. ولكن لم يمكن تحديد الجرعة القصوى لـ Ad-hCMV-TK وAd-hCMV-Flt3L. وحُسب البقاء الإجمالي للمرض بأنه 21,3 شهرًا. وتوفي 14 مريضًا في الدراسة بسبب تقدم المرض؛ و2 مريض لأسباب غير مرتبطة بالدراسة؛ و1 مريض لسبب غير محدد. وفي نوع سرطان بهذه العدوانية والإماتة، تُلاحظ للأسف معدلات وفيات مرتفعة. ولكن الدراسة حققت نتائج واعدة أيضًا. ففي 12 شهرًا، بلغ معدل البقاء %72,2؛ وفي 24 شهرًا بلغ %38,8. واللافت حقًا أن من بين 18 مريضًا، بقي 3 أحياء لمدة 4 سنوات؛ وبقي مريض واحد حيًا لمدة 59 شهرًا بعد علاجه. وتوفر هذه النتائج، عند التفكير في الورم الأرومي الدبقي، منظورًا إيجابيًا للمستقبل. ولدى 8 مرضى فُحصوا بالكيمياء النسيجية المناعية، دُرست الفروق بين الأورام الأولية والناكسة. ورغم عدم ظهور فرق مهم في خلايا CD45+، لوحظت زيادات مهمة في خلايا CD3e+ ‏(خلايا T) وخلايا CD8+. ومن هؤلاء المرضى الـ 8، لوحظ لدى 6 انخفاض في خلايا T التنظيمية في البيئة الدقيقة للورم الناكس. كذلك، لوحظت زيادة التفاعلات بين الخلايا في العديد من مجموعات خلايا T الفرعية والبلاعم في الأورام الناكسة، وانخفاض التفاعلات بين الخلايا الورمية والبلاعم. وفي التحليل الإقليمي، وُجد عند مقارنة المناعة في الأورام الناكسة بمناطق أخرى ارتفاع كثافة الخلايا المناعية في منطقة الورم، مثل خلايا T وخلايا T المزدوجة الإيجابية والخلايا المتغصنة البلازمية. كذلك، من بين 8 مرضى، بعد التحليلات لدى 5، وُجدت خلايا HSV1-TK مرتفعة في الأورام الناكسة. ولدى مريض واحد، أمكن ملاحظة تأثيرات الدراسة حتى بعد 17 شهرًا من الحقن. أما Flt3L، فبحسب تحليل تركيز المصل، لوحظ أن قيمته بعد العلاج بـ 2 أسبوع ارتفعت بدرجة مهمة مقارنة بقيمة البداية.

أهمية دراسة المرحلة 1 والتوقعات المستقبلية

في المرحلة 1، لم تُبلَغ بعد الجرعة المتحمّلة والقصوى لمزيج ناقلي HSV1-TK وFlt3L. ومع ملاحظة آثار جانبية اعتُقد أنها ناجمة عن علاج فالاسيكلوفير، لم يمكن تحديد ما إذا كان فالاسيكلوفير مفيدًا أم ضارًا للسمية الإجمالية بسبب عدم كفاية حجم البحث. كذلك، رغم الحصول على بعض معدلات البقاء، فإن هذه الدراسة غير كافية لتحليل البقاء، وتحتاج إلى دراسات متابعة. ومن المواضيع الأخرى الممكن بحثها في دراسات المتابعة إضافة حصر نقاط التفتيش المناعية وتقليل مثبطات المناعة في البيئة الدقيقة للورم. وبذلك يمكن الحصول على نتائج أكثر فعالية بكثير من العلاج المطبق. ووفقًا للمعلومات المكتسبة من الدراسة، تشير زيادة الأجسام المضادة في الدم بعد إعطاء النواقل الفيروسية إلى أن حقن النواقل الغدية في منطقة الاستئصال لديه إمكانية بدء الاستجابة المناعية الخلطية الجهازية أو تعزيزها. ولوحظ في الفحوص ارتفاع أعداد خلايا CD8+ T والخلايا المتغصنة البلازمية. ويُعتقد أن هذه الزيادة مفيدة لاستجابة مناعية فعالة مضادة للورم الدبقي لدى المريض. ولإثبات هذا الافتراض المهم، توجد حاجة إلى تجارب أكبر من المرحلة 2 أو المرحلة 3. وأُجريت بعض تحليلات تجاور الخلايا بتحديد كميات المجموعات الفرعية للخلايا المناعية. ونتيجة لذلك، وُجد أن نسب المجموعات الفرعية تختلف عن الدراسات الأخرى، وأن الارتشاح المناعي يحدث في المناطق ذات الكثافة العالية من الخلايا الورمية داخل الورم وحوله. ويُعتقد أن سبب هذا الاختلاف إعطاء النواقل الفيروسية. كذلك، وكما أُعلن في 2021، تُظهر الدراسة أن البلاعم المثبطة للمناعة قد تقلل تأثير خلايا CD8+ T المتزايدة والخلايا المتغصنة البلازمية. ويُعتقد أيضًا أن استخدام النواقل الفيروسية لتعبير الجين المنقول والارتشاح المناعي يحول الأورام الباردة (المفتقرة إلى الخلايا المناعية والالتهابية) إلى أورام ساخنة (غنية بهذه الخلايا). وقد أثبتت هذه الدراسة تحقق هذا الانتقال أيضًا.

الخلاصة ورؤية المستقبل

ختامًا، هذا بحث مهم جدًا يُظهر استخدام ناقلين وانتشار الخلايا المتغصنة في البيئة الدقيقة للورم، ويبحث إعطاء فالاسيكلوفير. وأظهرت النتائج إمكانية توسيع مجال استخدام فالاسيكلوفير، وأن تعبير الجين المنقول بوساطة النواقل الغدية قد يستمر حتى 17 شهرًا. ومع بيانات البقاء الواعدة والأدلة على تجمع الخلايا المناعية التي حققتها الدراسة، نعرف أن لهذا العلاج إمكانات مهمة للمستقبل. ولزيادة تأثير العلاج والوصول إلى نتائج حاسمة أكثر تفصيلًا، توجد حاجة إلى تجارب واسعة النطاق من المرحلة 2 والمرحلة 3.