الأصول الغامضة للساركومات: عوامل الإمراض في ساركومات الأنسجة الرخوة والعظام

🔬 الساركومات: سرطانات نادرة لكنها خطيرة

الساركومات أورام تنشأ من الأنسجة الضامة في الجسم، وهي نادرة لكنها عدوانية . وقد تصيب العديد من البنى مثل العظام والعضلات والأنسجة الدهنية والأعصاب والأوعية الدموية . تنشأ معظم الحالات من الأنسجة الرخوة ؛ لكن بعضها يتطور في العظام .

ورغم ندرتها بين السكان، فإن ميل الساركومات إلى الانتشار السريع ومسارات علاجها الصعبة يمنحانها أهمية كبيرة من الناحيتين السريرية والعلمية .

🧬 فما أسباب ظهورها؟

رغم تعذر تحديد سبب واضح في معظم الحالات، فقد جرى التعرف إلى العديد من العوامل المهيئة :

• 🧬 الاستعداد الوراثي والمتلازمات الموروثة
• 🧪 الطفرات الجينية الجسدية
• ☢️ وجود تاريخ من العلاج الإشعاعي والكيميائي
• 🌫️ التعرض للمواد الكيميائية الصناعية
• 🦠 العدوى والتهيج المزمنان

سنتناول في هذه المقالة الأصول البيولوجية المعقدة للساركومات لإلقاء الضوء على سبل تحسين التشخيص وتقييم المخاطر والعلاج الموجّه .

يحمل بعض مرضى ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام ، ولا سيما في الفئة العمرية للأطفال، مخاطر وراثية منذ الولادة. وقد ترتبط هذه المخاطر أحيانًا بمتلازمات موروثة معروفة (مثل Li-Fraumeni)، وأحيانًا بتغيرات جينية لم تُسمَّ بعد.

تشير الدراسات باستخدام تقنيات التسلسل من الجيل التالي إلى أن نحو 50% من مرضى الساركوما يحملون طفرات جينية مرتبطة بخطر السرطان .

متلازمة Li-Fraumeni (LFS), المرتبطة بجين TP53 تظهر لدى الأفراد الحاملين لطفرات موروثة فيه، وتُنشئ استعدادًا لأنواع عديدة من السرطان، ومنها الساركوما في الطفولة .

• أنواع الساركوما: الساركوما العظمية، والساركوما العضلية المخططة، والساركوما متعددة الأشكال، والساركوما الشحمية، والساركوما العضلية الملساء
• السرطانات الأخرى: سرطان الثدي، وأورام الدماغ، والابيضاض، وأورام قشرة الكظر
• الآلية: طفرات TP53 تجعل بروتين p53 غير فعال، مما يعطّل إصلاح DNA و يسرّع تطور الورم.

داء السلائل الغدي العائلي (FAP) متلازمة موروثة لسرطان الأمعاء. لكنها لا تمهّد لآفات الأمعاء فحسب، بل كذلك للأورام الديسمويدية داخل البطن وغيرها من آفات الأنسجة الرخوة .

تتطور هذه الأورام بسبب طفرات جين APC ، وتُسمى المتلازمة أيضًا متلازمة Gardner . وعادة لا تُحدث الأورام الديسمويدية نقائل، لكنها تُظهر خصائص عدوانية موضعية .

الورم الأرومي الشبكي (RB)، ولا سيما النوع الموروث منه، يُنشئ في مراحل الحياة اللاحقة خطرًا مرتفعًا للإصابة بالساركوما العظمية وغيرها من ساركومات الأنسجة الرخوة .

طفرات جين RB1 تزيد هذا الخطر. كما أن تلقي العلاج الإشعاعي قد يقصّر المدة حتى تطور ساركوما ثانية ويرفع خطرها.

متلازمة NF1, داء Von Recklinghausen اسم آخر لها، وهي تتطور نتيجة طفرة في جين NF1 .

يشفّر هذا الجين بروتين النيوروفايبرومين الذي ينظّم تكاثر الخلايا بكبح مسار إشارات Ras . وعند حدوث الطفرات تُفقد هذه السيطرة، وقد تتطور أورام خبيثة لغمد العصب المحيطي (MPNST) .

متلازمة Rothmund-Thomson, متنحية جسمية في نمط توارثها، وهي متلازمة نادرة ترفع خطر الساركوما العظمية . وتتميز باضطرابات تصبغ الجلد وتساقط الشعر والتشوهات الهيكلية.

تنقسم البنية الجينية للساركومات أساسًا إلى مجموعتين: تغيرات جينية نوعية (مثل الجينات الاندماجية أو الطفرات النقطية)، و تغيرات جينية غير نوعية (أنماط نووية معقدة وغير متوازنة). ولهذا التمييز أهمية حاسمة في تحديد الأهداف العلاجية.

تُشاهد في بعض ساركومات الأنسجة الرخوة انتقالات صبغية متكررة . وتُنشئ هذه الانتقالات اندماجات بين الجينات، فتؤدي إلى تصنيع بروتينات شاذة تسهم في تطور الورم واستمراره. ولهذه البصمات الجينية أهمية في التشخيص القطعي وكذلك في تحديد الأهداف العلاجية .

يحمل نحو ثلث ساركومات الأنسجة الرخوة انتقالًا معينًا، بينما تمتلك معظم الحالات المتبقية أنماطًا نووية معقدة . ومع ازدياد عدد التغيرات الجينومية، ترتفع عادة الدرجة النسيجية للساركوما. ويرتبط ذلك بخصائص ورمية أكثر عدوانية و إنذار سيئ .

الكيمياء النسيجية المناعية والتحليل الوراثي الخلوي و تقنيات التسلسل من الجيل التالي (NGS) تؤدي دورًا حاسمًا في تشخيص ساركومات الأنسجة الرخوة وتصنيفها. وتتيح خصوصًا اختبارات الجينات الاندماجية مقاربة للتشخيص التفريقي قائمة على الوراثة .

في المستقبل القريب، ستتيح تقنيات تحديد ملامح التعبير الجيني وغيرها من التقنيات الجزيئية المتقدمة توقّع المسار الطبيعي للمرض بصورة أوضح؛ كما ستصبح العلاجات الموجّهة المخصصة للمريض ممكنة.

العلاج الإشعاعي (RT) عامل خطر معروف لساركومات الأنسجة الرخوة والعظام. وأكثر أنماط ساركوما الأنسجة الرخوة المرتبطة بـRT شيوعًا هو الساركوما متعددة الأشكال غير المتمايزة (UPS)، بينما تبرز بين ساركومات العظام الساركوما العظمية . وأكثر الساركومات الثانوية شيوعًا لدى النساء اللواتي تلقين RT لسرطان الثدي هي الساركوما الوعائية الجلدية.

يتفاوت خطر الساركوما بحسب عوامل مثل جرعة العلاج الإشعاعي, مدة التعرض و العمر . ويرتفع هذا الخطر لدى الناجين من سرطانات الطفولة. وتزداد احتمالية حدوثها خصوصًا لدى من تلقوا RT والعلاج الكيميائي بـ الأنثراسيكلينات / العوامل المؤلكلة . وقد تسلك الساركومات الثانوية مسارًا أسوأ من الأولية، لكنها تستحق العلاج المكثف لكونها قابلة للعلاج على نحو محتمل .

رغم محدودية بيانات الوبائيات المهنية، فقد ثبت بوضوح ارتباط الساركوما ببعض العوامل الكيميائية . ومن الأمثلة البارزة:

• كلوريد الفينيل / الزرنيخ: → الساركوما الوعائية الكبدية
• مبيدات الأعشاب الفينوكسية: → ارتباط محتمل بساركوما الأنسجة الرخوة
• مشتقات الكلوروفينول: (مثل TCDD) → يزداد خطر الساركوما عند ارتفاع التعرض

خصوصًا الساركومات الوعائية قد تتطور بعد الوذمة المستمرة مدة طويلة. وأشهر مثال تقليدي على ذلك، في الذراع المصابة بالوذمة اللمفية بعد استئصال الثدي، هو متلازمة Stewart-Treves.

التهيج المزمن بسبب الأجسام الغريبة و الرضوض ارتبطا أيضًا بالأورام الديسمويدية وغيرها من الساركومات. ولم تُعتبر الرضوض مجرد عامل يبدأ الأعراض، بل عُدّت أيضًا عنصرًا محفزًا لتطور الأورام في بعض النماذج الحيوانية .

العدوى الفيروسية نادرًا ما تؤدي دورًا في تطور الساركوما، لكن بعض الأمثلة لافتة:

• HHV-8 (فيروس الهربس البشري 8): → في إمراض ساركوما Kaposi
• EBV (فيروس Epstein-Barr): → أورام العضلات الملساء لدى مرضى HIV/AIDS أو المثبَّطين مناعيًا

تنشأ ساركومات الأنسجة الرخوة والعظام بتفاعل عوامل عديدة، تشمل الاستعدادات الوراثية والطفرات الجسدية والانتقالات الصبغية، و العلاج الإشعاعي والكيميائي والتعرض للمواد الكيميائية و الالتهاب المزمن ، وهي أمراض معقدة.

الاختبارات الجينية الجزيئية تكتسب أهمية متزايدة في تصنيف هذه الأورام النادرة وتوجيه العلاج. وفي ضوء هذه المعارف ستزداد أهمية الخيارات العلاجية الشخصية في المستقبل.

يجب ألا ننسى أن كل خطوة تُتخذ في ضوء العلم لمكافحة هذه السرطانات النادرة تمثل مصدر أمل للمرضى.