Die rätselhaften Ursprünge von Sarkomen: Pathogenetische Faktoren bei Weichteil- und Knochensarkomen

🔬 Sarkome: Seltene, aber ernste Krebserkrankungen

Sarkome sind aus dem Bindegewebe des Körpers entstehende, seltene, aber aggressive Tumoren. Knochen, Muskeln, Fettgewebe, Nerven und Gefäße können ebenso wie viele andere Strukturen betroffen sein. Die meisten Fälle entstehen im Weichteilgewebe ; einige entwickeln sich jedoch in den Knochen des Körpers.

Obwohl Sarkome selten sind, haben sie wegen ihrer schnellen Ausbreitung und der anspruchsvollen Behandlung sowohl klinisch als auch wissenschaftlich große Bedeutung.

🧬 Warum entstehen sie?

Obwohl in den meisten Fällen keine eindeutige Ursache nachgewiesen werden kann, wurden zahlreiche prädisponierende Faktoren identifiziert:

• 🧬 Genetische Veranlagung und erbliche Syndrome
• 🧪 Somatische Genmutationen
• ☢️ Frühere Bestrahlung und Chemotherapie
• 🌫️ Exposition gegenüber Industriechemikalien
• 🦠 Chronische Infektion und Reizung

Dieser Beitrag beleuchtet die komplexen biologischen Ursprünge von Sarkomen und zeigt Wege zu besserer Diagnose, Risikobewertung und zielgerichteter Therapie für die Patienten auf.

Einige Patienten mit Weichteil- und Knochensarkomen tragen insbesondere im Kindesalterangeborene genetische Risiken. Diese können auf bekannten erblichen Syndromen (beispielsweise Li-Fraumeni) oder auf noch nicht benannten genetischen Varianten beruhen.

Untersuchungen mit Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation zeigen, dass etwa 50% der Sarkompatienten mit dem Krebsrisiko verbundene genetische Mutationen aufweisen.

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS), durch eine erbliche TP53-Genmutation verursacht, begünstigt zahlreiche Krebsarten, darunter Sarkome im Kindesalter bei den betroffenen Personen.

• Sarkomarten: Osteosarkom, Rhabdomyosarkom, pleomorphes Sarkom, Liposarkom, Leiomyosarkom
• Andere Krebsarten: Brustkrebs, Hirntumoren, Leukämie, Nebennierenrindentumoren
• Mechanismus: TP53-Mutationen machen das p53-Protein funktionslos, stören die DNA-Reparatur und beschleunigen die Tumorentstehung.

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)ist ein erbliches Darmkrebssyndrom. Es betrifft jedoch nicht nur den Darm, sondern begünstigt auch intraabdominelle Desmoidtumoren und ähnliche Weichteilläsionen außerhalb der Darmschleimhaut.

Diese Tumoren entstehen durch Mutationen im APC-Gen ; das Syndrom wird auch als Gardner-Syndrom bezeichnet. Desmoidtumoren metastasieren in der Regel nicht, verhalten sich jedoch lokal aggressiv im betroffenen Gewebe.

Ein Retinoblastom (RB)birgt insbesondere in erblicher Form im späteren Leben ein hohes Risiko für Osteosarkome und andere Weichteilsarkome bei den Betroffenen.

Mutationen im RB1-Gen erhöhen dieses Risiko. Zudem kann eine Strahlentherapie die Zeit bis zu einem zweiten Sarkom verkürzen und dessen Risiko erhöhen.

Das NF1-Syndrom, auch als Morbus von Recklinghausen bekannt, entsteht durch eine Mutation im NF1-Gen der betroffenen Person.

Dieses Gen kodiert Neurofibromin, das die Zellvermehrung durch Hemmung des Ras-Signalwegs reguliert. Mutationen führen zum Verlust dieser Kontrolle; dadurch können maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) entstehen.

Das Rothmund-Thomson-Syndrom, autosomal-rezessiv vererbt, ist ein seltenes Syndrom mit erhöhtem Risiko für Osteosarkome . Es ist durch Pigmentstörungen der Haut, Haarausfall und Skelettanomalien gekennzeichnet.

Die genetische Struktur von Sarkomen lässt sich in zwei Hauptgruppen einteilen: spezifische genetische Veränderungen (beispielsweise Fusionsgene oder Punktmutationen) und unspezifische genetische Veränderungen (komplexe, unausgewogene Karyotypen). Diese Unterscheidung ist für die Festlegung von Therapiezielen entscheidend.

Bei einigen Weichteilsarkomen treten wiederkehrende chromosomale Translokationen auf. Diese erzeugen zwischen Genen Fusionen und führen zur Bildung abnormer Proteine, die an Entstehung und Erhalt des Tumors beteiligt sind. Diese genetischen Signaturen sind sowohl für eine eindeutige Diagnose als auch für die Bestimmung von Therapiezielen von Bedeutung.

Etwa ein Drittel der Weichteilsarkome trägt eine bestimmte Translokation; der Großteil der übrigen weist komplexe Karyotypen auf. Mit zunehmender Zahl genomischer Veränderungen steigt meist auch der histologische Grad des Sarkoms. Dies hängt mit einem aggressiveren Tumorverhalten und einer schlechteren Prognose zusammen.

Immunhistochemie, zytogenetische Analyse und Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) spielen bei Diagnose und Klassifikation von Weichteilsarkomen eine entscheidende Rolle. Insbesondere Tests auf Fusionsgenebieten für die Differenzialdiagnose einen genetisch fundierten Ansatz.

In naher Zukunft werden fortgeschrittene molekulare Verfahren wie die Genexpressionsprofilierung eine genauere Vorhersage des natürlichen Krankheitsverlaufs und zugleich individuelle zielgerichtete Behandlungen ermöglichen.

Die Strahlentherapie (RT)ist ein bekannter Risikofaktor für Weichteil- und Knochensarkome. Der häufigste Typ strahlenbedingter Weichteilsarkome ist das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS); unter den Knochensarkomen steht das Osteosarkom im Vordergrund. Bei Frauen nach Bestrahlung wegen Brustkrebs ist das häufigste sekundäre Sarkom das kutane Angiosarkomim bestrahlten Bereich.

Das Sarkomrisiko hängt von Faktoren wie Strahlendosis, Expositionsdauer und Alter ab. Bei Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter ist es erhöht. Besonders steigt es nach RT und Chemotherapie mit Anthrazyklinen / alkylierenden Wirkstoffen in Kombination. Sekundäre Sarkome können ungünstiger verlaufen als primäre; da sie jedoch potenziell behandelbar sind, lohnt eine aggressive Behandlung.

Obwohl die berufsepidemiologischen Daten begrenzt sind, wurden bestimmte Zusammenhänge zwischen Chemikalien und Sarkomen eindeutig nachgewiesen. Wichtige Beispiele:

• Vinylchlorid / Arsen: → Hepatisches Angiosarkom
• Phenoxyherbizide: → Möglicher Zusammenhang mit Weichteilsarkomen
• Chlorphenolderivate: (z. B. TCDD) → Bei hoher Exposition steigt das Sarkomrisiko

Insbesondere Angiosarkomekönnen nach langjährigem Ödem entstehen. Das klassische Beispiel ist das nach Mastektomie im lymphödematösen Arm auftretende Stewart-Treves-Syndrombei den Betroffenen.

Chronische Reizung durch Fremdkörper und Traumata wurden ebenfalls mit Desmoidtumoren und anderen Sarkomen in Verbindung gebracht. Traumata gelten neben einem Auslöser von Symptomen in einigen Tiermodellen auch als Auslöser der Tumorentstehung im betroffenen Gewebe.

Virusinfektionen spielen bei der Sarkomentstehung selten eine Rolle; einige Beispiele sind jedoch bemerkenswert:

• HHV-8 (Humanes Herpesvirus 8): → in der Pathogenese des Kaposi-Sarkoms
• EBV (Epstein-Barr-Virus): → glatte Muskeltumoren bei HIV/AIDS oder immunsupprimierten Patienten

Weichteil- und Knochensarkome entstehen durch das Zusammenspiel vieler Faktoren wie genetischer Veranlagung, somatischer Mutationen, chromosomaler Translokationen, Strahlentherapie, Chemotherapie, Chemikalienexposition und chronischer Entzündung und sind damit komplexe Erkrankungen.

Molekulargenetische Testsgewinnen für die Klassifikation dieser seltenen Tumoren und die Therapiesteuerung zunehmend an Bedeutung. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse werden individuelle Behandlungsmöglichkeiten künftig noch stärker in den Vordergrund treten.

Jeder wissenschaftlich begründete Schritt im Kampf gegen diese seltenen Krebsarten ist eine Quelle der Hoffnung für die Patienten.