Загадочное происхождение сарком: факторы патогенеза сарком мягких тканей и костей

🔬 Саркомы: редкие, но серьёзные онкологические заболевания

Саркомы — происходящие из соединительных тканей организма редкие, но агрессивные опухоли. Кости, мышцы, жировая ткань, нервы и сосуды — они могут поражать множество структур. Большинство случаев связано с мягкими тканями , но некоторые опухоли развиваются в костях .

Хотя саркомы редки, склонность к быстрому распространению и сложность лечения придают им большое значение как для клиники, так и для науки .

🧬 Почему они возникают?

В большинстве случаев ясную причину установить нельзя, однако известны многочисленные предрасполагающие факторы :

• 🧬 Генетическая предрасположенность и наследственные синдромы
• 🧪 Соматические генные мутации
• ☢️ Облучение и химиотерапия в анамнезе
• 🌫️ Воздействие промышленных химических веществ
• 🦠 Хроническая инфекция и раздражение

В статье рассматривается сложное биологическое происхождение сарком, чтобы лучше понять пути диагностики, оценки риска и таргетного лечения .

Некоторые пациенты с саркомами мягких тканей и костей , особенно дети, имеют врождённые генетические риски. Иногда они связаны с известными наследственными синдромами, например Ли–Фраумени, иногда — с ещё не названными генетическими вариантами.

Исследования с секвенированием нового поколения показывают, что примерно у 50% пациентов с саркомой имеются генетические мутации, связанные с риском рака .

Синдром Ли–Фраумени (LFS), возникающий при наследственных мутациях TP53 , создаёт предрасположенность к множеству онкологических заболеваний, включая саркомы в детском возрасте .

• Виды сарком: Остеосаркома, рабдомиосаркома, плеоморфная саркома, липосаркома, лейомиосаркома
• Другие опухоли: Рак молочной железы, опухоли мозга, лейкоз, опухоли коры надпочечников
• Механизм: Мутации TP53 нарушают функцию белка p53 , вследствие чего страдает репарация ДНК и ускоряется развитие опухоли.

Семейный аденоматозный полипоз (FAP)— наследственный синдром рака кишечника. Однако он предрасполагает не только к кишечным опухолям, но и к внутрибрюшным десмоидным опухолям и другим мягкотканным образованиям .

Эти опухоли развиваются из-за мутаций гена APC ; синдром также называют синдромом Гарднера . Десмоидные опухоли обычно не метастазируют, но отличаются местно-агрессивным ростом.

Ретинобластома (RB), особенно наследственная форма , создаёт высокий риск остеосаркомы и других сарком мягких тканей в последующие годы жизни.

Мутации гена RB1 повышают этот риск. Кроме того, лучевая терапия может сокращать время до появления второй саркомы и увеличивать её риск.

Синдром NF1, известный также как болезнь фон Реклингхаузена , развивается в результате мутации NF1 .

Этот ген кодирует нейрофибромин — белок, регулирующий размножение клеток и подавляющий сигнальный путь Ras . При мутации контроль утрачивается, и могут возникать злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST) .

Синдром Ротмунда–Томсона, наследуемый аутосомно-рецессивно , представляет собой редкую патологию, повышающую риск остеосаркомы . Для этого редкого синдрома характерны нарушения пигментации кожи, выпадение волос и аномалии скелета.

Генетические особенности сарком делят на две основные группы: специфические генетические изменения , например слияния генов или точечные мутации, и неспецифические генетические изменения — сложные несбалансированные кариотипы. Это различие имеет ключевое значение для определения лечебных мишеней.

В некоторых саркомах мягких тканей встречаются повторяющиеся хромосомные транслокации . Они создают межгенные слияния , вызывая синтез аномальных белков, участвующих в возникновении и поддержании опухоли. Эти генетические признаки важны и для точной диагностики , и для определения лечебных мишеней .

Примерно треть сарком мягких тканей имеет определённую транслокацию, тогда как большая часть остальных — сложные кариотипы . Чем больше геномных изменений, тем обычно выше гистологическая степень злокачественности саркомы. Это связано с более агрессивными свойствами опухоли и неблагоприятным прогнозом .

Иммуногистохимия, цитогенетический анализ и секвенирование нового поколения (NGS) играют ключевую роль в диагностике и классификации сарком мягких тканей. Особенно тесты на слияния геновобеспечивают генетически обоснованный подход к дифференциальной диагностике.

В ближайшем будущем профилирование экспрессии генов и другие передовые молекулярные методы позволят точнее прогнозировать естественное течение болезни и применять индивидуальную таргетную терапию .

Лучевая терапия (ЛТ)— известный фактор риска сарком и мягких тканей, и костей. Среди мягкотканных сарком после облучения чаще всего встречается недифференцированная плеоморфная саркома (UPS), а среди костных — остеосаркома . У женщин после лучевой терапии рака молочной железы наиболее частая вторичная саркома — кожная ангиосаркома.

Риск саркомы зависит от дозы облучения, длительности воздействия и возраста и других факторов. У переживших рак в детстве риск выше. Он особенно возрастает при сочетании облучения с химиотерапией — антрациклинами / алкилирующими препаратами . Вторичные саркомы могут протекать хуже первичных, однако заслуживают интенсивного лечения, поскольку потенциально поддаются терапии .

Хотя данные профессиональной эпидемиологии ограничены, связь некоторых химических веществ с саркомами ясно установлена. Основные примеры:

• Винилхлорид / мышьяк: → Ангиосаркома печени
• Феноксигербициды: → Возможная связь с саркомой мягких тканей
• Производные хлорфенола: (например TCDD) → При высоком воздействии риск саркомы повышается

После длительного отёка особенно могут развиваться ангиосаркомы. Классический пример — возникающий в руке с лимфедемой после мастэктомии синдром Стюарта–Тривса.

Хроническое раздражение инородными телами и травмы также связывали с десмоидными опухолями и другими саркомами. Травма рассматривалась не только как фактор появления симптомов, но и как пусковой фактор опухолевого роста в некоторых моделях на животных .

Вирусные инфекции редко участвуют в возникновении сарком, однако некоторые примеры примечательны:

• HHV-8 — вирус герпеса человека 8: → В патогенезе саркомы Капоши
• EBV — вирус Эпштейна–Барр: → Гладкомышечные опухоли при ВИЧ/СПИДе или подавленном иммунитете

Саркомы мягких тканей и костей развиваются при взаимодействии генетической предрасположенности, соматических мутаций, хромосомных транслокаций, лучевой терапии, химиотерапии, химических воздействий и хронического воспаления и других факторов. Это сложные заболевания.

Молекулярно-генетические тестывсё важнее для классификации этих редких опухолей и выбора лечения. На основе этих знаний персонализированные лечебные возможности будут приобретать всё большее значение.

Каждый научно обоснованный шаг в борьбе с этими редкими видами рака даёт пациентам надежду.