Originile misterioase ale sarcoamelor: factori patogenetici în sarcoamele de țesuturi moi și osoase

🔬 Sarcoamele: cancere rare, dar grave

Sarcoamele provin din țesuturile conjunctive ale corpului și sunt tumori rare, dar agresive în evoluție. Oasele, mușchii, țesutul adipos, nervii și vasele se numără printre structurile pe care le pot afecta. Majoritatea cazurilor provin din țesuturi moi , dar unele se dezvoltă în oase ca localizare.

Deși rare în populație, sarcoamele au o mare importanță, prin tendința de diseminare rapidă și tratamentul dificil, atât clinic, cât și științific în oncologie.

🧬 De ce apar?

Deși în majoritatea cazurilor nu se identifică o cauză clară, au fost descriși numeroși factori predispozanți pentru apariție:

• 🧬 Predispoziție genetică și sindroame ereditare
• 🧪 Mutații genice somatice
• ☢️ Antecedente de iradiere și chimioterapie
• 🌫️ Expunere la substanțe chimice industriale
• 🦠 Infecție și iritație cronică

În acest articol vom aborda originile biologice complexe ale sarcoamelor, pentru a clarifica căi de diagnostic mai bun, evaluare a riscului și tratament țintit în această boală.

Unii pacienți cu sarcoame de țesuturi moi și osoase , mai ales în copilărie, au riscuri genetice înnăscute. Acestea pot fi legate de sindroame ereditare cunoscute, de exemplu Li-Fraumeni, sau de variații genetice încă nedenumite.

Studiile prin secvențiere de nouă generație arată că, la aproximativ 50% dintre pacienții cu sarcom, există mutații genetice asociate riscului de cancer în analize.

Sindromul Li-Fraumeni (LFS), la purtătorii genei TP53 cu mutații ereditare, predispune la numeroase cancere, inclusiv sarcom în copilărie în acest grup.

• Tipuri de sarcom: Osteosarcom, rabdomiosarcom, sarcom pleomorf, liposarcom, leiomiosarcom
• Alte cancere: Cancer mamar, tumori cerebrale, leucemie, tumori ale cortexului suprarenal
• Mecanism: Mutațiile TP53 fac proteina p53 nefuncțională, perturbă repararea ADN și accelerează dezvoltarea tumorilor.

Polipoza adenomatoasă familială (FAP)este un sindrom ereditar de cancer intestinal. Acesta favorizează însă și tumori desmoide intraabdominale , precum și alte leziuni de țesuturi moi , nu doar afectarea intestinului.

Aceste tumori se dezvoltă prin mutații în gena APC , iar sindromul este numit și sindrom Gardner . Tumorile desmoide nu metastazează de obicei, dar au un comportament local agresiv în țesuturi.

Retinoblastomul (RB), mai ales în forma ereditară , creează mai târziu în viață un risc ridicat de osteosarcom și alte sarcoame de țesuturi moi la pacienți.

În gena RB1, mutațiile cresc acest risc. În plus, radioterapia poate scurta timpul până la apariția unui al doilea sarcom și îi poate crește riscul.

Sindromul NF1, numit și boala von Recklinghausen , apare prin mutații în gena NF1 la pacient.

Această genă codifică neurofibromina, care reglează multiplicarea celulară și inhibă calea de semnalizare Ras . Mutațiile duc la pierderea acestui control și pot apărea tumori maligne ale tecii nervilor periferici (MPNST) în țesut.

Sindromul Rothmund-Thomson, cu transmitere autozomal recesivă , este un sindrom rar care crește riscul de osteosarcom . Se caracterizează prin tulburări de pigmentare cutanată, căderea părului și anomalii scheletice.

Structura genetică a sarcoamelor se împarte în două grupuri principale: modificări genetice specifice (de exemplu gene de fuziune sau mutații punctiforme) și modificări genetice nespecifice (cariotipuri complexe, dezechilibrate). Distincția este esențială pentru identificarea țintelor terapeutice.

În unele sarcoame de țesuturi moi apar translocații cromozomiale recurente . Acestea produc între gene fuziuni , determinând sinteza unor proteine anormale implicate în dezvoltarea și menținerea tumorii. Semnăturile genetice contează atât pentru diagnosticul cert , cât și pentru stabilirea țintelor terapeutice în boală.

Dintre sarcoamele de țesuturi moi, aproximativ o treime prezintă o translocație specifică, iar cea mai mare parte a celorlalte au cariotipuri complexe . Pe măsură ce crește numărul modificărilor genomice, crește de obicei și gradul histologic al sarcomului. Aceasta se asociază cu caracteristici de tumoră mai agresivă și prognostic nefavorabil în evoluție.

Imunohistochimia, analiza citogenetică și secvențierea de nouă generație (NGS) au un rol esențial în diagnosticul și clasificarea sarcoamelor de țesuturi moi. În special testele pentru gene de fuziuneoferă diagnosticului diferențial o bază genetică pentru abordare.

În viitorul apropiat, prin profilarea expresiei genice și alte tehnici moleculare avansate, evoluția naturală a bolii va putea fi anticipată mai clar și vor deveni posibile tratamente țintite personalizate pentru pacient.

Radioterapia (RT)este un factor de risc cunoscut atât pentru sarcoamele de țesuturi moi, cât și pentru cele osoase. Cel mai frecvent sarcom de țesuturi moi asociat RT este sarcomul pleomorf nediferențiat (UPS), iar între sarcoamele osoase se evidențiază osteosarcomul . La femeile iradiate pentru cancer mamar, cel mai frecvent sarcom secundar este angiosarcomul cutanatîn acest context.

Riscul de sarcom variază cu doza de radioterapie, durata expunerii și vârsta . Riscul este mai mare la supraviețuitorii cancerelor din copilărie. Probabilitatea crește mai ales la cei tratați atât prin RT, cât și prin chimioterapie cu antracicline / agenți alchilanți . Sarcoamele secundare pot avea o evoluție mai nefavorabilă decât cele primare, dar, fiind potențial tratabile , justifică tratamentul agresiv.

Deși datele de epidemiologie ocupațională sunt limitate, asocierea unor agenți chimici cu sarcomul a fost demonstrată clar. Exemple importante:

• Clorură de vinil / arsenic: → Angiosarcom hepatic
• Erbicide fenoxi: → Asociere probabilă cu sarcomul de țesuturi moi
• Derivați de clorofenol: (de exemplu TCDD) → Riscul de sarcom crește la expuneri ridicate

În special angiosarcoamelepot apărea după edem de lungă durată. Exemplul clasic este sindromul Stewart-Treves, apărut în brațul cu limfedem după mastectomie.

Iritația cronică provocată de corpi străini și traumatismele au fost asociate și cu tumori desmoide și alte sarcoame. Traumatismele nu au fost considerate doar declanșatoare ale simptomelor, ci și factori declanșatori ai dezvoltării tumorale în unele modele animale în cercetare.

Infecțiile virale participă rar la apariția sarcoamelor, dar unele exemple sunt remarcabile:

• HHV-8 (herpesvirus uman 8): → în patogeneza sarcomului Kaposi
• EBV (virus Epstein-Barr): → tumori de mușchi neted la pacienți cu HIV/SIDA sau imunodeprimați

Sarcoamele de țesuturi moi și osoase apar prin interacțiunea a numeroși factori: predispoziții genetice, mutații somatice, translocații cromozomiale, radioterapie, chimioterapie, expunere chimică și inflamație cronică , fiind boli complexe.

Testele de genetică molecularădevin tot mai importante în clasificarea și orientarea tratamentului acestor tumori rare. În lumina acestor cunoștințe, opțiunile terapeutice personalizate vor avea un rol și mai mare în viitor.

Nu trebuie uitat că fiecare pas făcut în lumina științei împotriva acestor cancere rare reprezintă o sursă de speranță pentru pacienți.