Tumorile neuroendocrine: simptome, stadii și tratament
În acest articol
Ce este o tumoră neuroendocrină?
Tumorile neuroendocrine (NET) reprezintă un grup de cancere rare, dar cu o incidență crescută semnificativ în ultimele două decenii, care provin din celulele neuroendocrine aflate în tot corpul și care reunesc caracteristici atât ale celulelor nervoase, cât și ale celor producătoare de hormoni (endocrine). Apar cel mai frecvent în sistemul gastrointestinal, pancreas și plămâni. Aceste tumori nu reprezintă o singură boală, ci o familie heterogenă de boli, cu comportament variind de la evoluție lentă până la extrem de agresivă, stadializate și tratate diferit în funcție de organul de origine. În ultimul deceniu au avut loc progrese rapide în diagnostic (Ga-68 DOTATATE PET/CT, teste sanguine noi precum NETest), stadializare și mai ales tratament (terapie radionuclidică a receptorilor peptidici, medicamente țintite noi) — aprobările FDA noi, succesive, din 2025 și 2026 sunt cea mai concretă dovadă. Acest ghid abordează cuprinzător întregul proces, de la definirea tumorilor neuroendocrine până la opțiunile terapeutice actuale.
Acest ghid se concentrează pe tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP, adică provenite din stomac-intestin-pancreas) și pulmonare (bronhopulmonare) — marea majoritate a tumorilor neuroendocrine se află în acest grup. Carcinomul cu celule Merkel (un cancer cutanat rar, asociat în piele cu poliomavirusul celulelor Merkel și leziunile UV, cu biologie și tratament complet diferite — mai ales imunoterapii precum avelumab/pembrolizumab) și cancerul tiroidian medular (o boală distinctă, provenită din celulele C secretoare de calcitonină, cu propriul cadru de stadializare și tratament) sunt, tehnic, tot tumori de origine neuroendocrină; totuși, deoarece biologia și tratamentele lor diferă fundamental de NET GEP/pulmonare abordate în acest ghid, nu sunt discutate aici în detaliu; pentru cititorii interesați, mai jos sunt incluse surse separate.
Terminologie: diferența dintre NET, NEC, carcinoid și sindrom carcinoid
În domeniul tumorilor neuroendocrine există câțiva termeni frecvent confundați; pentru citirea corectă a restului ghidului, această diferență trebuie mai întâi clarificată:
| Termen | Semnificație |
|---|---|
| Neoplasm neuroendocrin (NEN) | Termenul-umbrelă cel mai general, care include toate tumorile neuroendocrine |
| Tumoră neuroendocrină (NET) | Neoplasme neuroendocrine bine diferențiate (well-differentiated); pot avea grade de la 1 la 3 (a se vedea secțiunea despre gradare de mai jos) |
| Carcinom neuroendocrin (NEC) | Neoplasme neuroendocrine slab diferențiate (poorly-differentiated), întotdeauna de grad înalt și cu evoluție agresivă; se tratează similar cancerului pulmonar cu celule mici |
| Carcinoid (tumoră) | Termen istoric; utilizat de obicei pentru NET bine diferențiate provenite din sistemul gastrointestinal sau plămâni — astăzi se preferă termenul „NET”, dar „carcinoid” rămâne utilizat pe scară largă |
| Sindrom carcinoid | Nu este un tip de tumoră, ci, din cauza serotoninei și a altor substanțe vasoactive secretate de unele NET (mai ales cele provenite din intestinul mijlociu și metastazate în ficat), reprezintă un ansamblu de simptome clinice (înroșire, diaree, bronhospasm, boală valvulară cardiacă) — abordat într-o secțiune separată mai jos |
| MiNEN | Termenul WHO actual pentru tumori mixte în care atât componenta neuroendocrină, cât și cea non-neuroendocrină (de exemplu, adenocarcinom) reprezintă fiecare cel puțin 30% din masă (denumite anterior „MANEC”) |
Origine embriologică: clasificarea Foregut, Midgut, Hindgut
NET gastrointestinale se împart în trei grupe în funcție de segmentul intestinal embrionar de origine — această clasificare nu este un detaliu academic, deoarece fiecare grup secretă hormoni diferiți, are o densitate diferită a receptorilor de somatostatină și este asociat cu sindroame clinice diferite.
| Grup | Regiuni anatomice | Caracteristici clinice |
|---|---|---|
| Foregut (intestin anterior) | Esofag, stomac, duoden, pancreas (în sens larg, sunt incluse în acest grup și NET bronhopulmonare) | Secreție hormonală variabilă/atipică (de exemplu, gastrină); conținut scăzut de serotonină; provoacă rareori direct sindromul carcinoid clasic |
| Midgut (intestin mijlociu) | Jejun, ileon, cec, apendice, colon ascendent | Origine în celule enterocromafine; principalul produs secretat este serotonina — cea mai puternică asociere cu sindromul carcinoid se observă în acest grup; expresie ridicată aproape universală a SSTR2 (receptor de somatostatină) |
| Hindgut (intestin posterior) | Colon distal, rect | Secreția de serotonină și sindromul carcinoid sunt rare; de obicei, clinic silențioase, depistate întâmplător |
Dacă un NET provenit din intestinul mijlociu nu a metastazat încă în ficat, serotonina secretată de tumoră ajunge în ficat prin circulația portală, este descompusă în mare parte acolo și inactivată înainte de a intra în circulația sistemică. De aceea, pentru apariția sindromului carcinoid, substanțele secretate trebuie să evite această acțiune de curățare hepatică la „primul pasaj” și să ajungă direct în circulația sistemică — în practică, acest lucru necesită aproape întotdeauna prezența metastazelor hepatice (metastazele hepatice sunt depistate în peste 90% dintre cazurile simptomatice).
Cât de frecvente sunt? (Statistici actuale)
Potrivit unui studiu actual bazat pe baza de date SEER (Yu Q și colab., „Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease,” Cancers, publicat la 15 octombrie 2025, DOI: 10.3390/cancers17203323; n=231.659 pacienți, date 2000-2021), incidența NET în SUA a crescut de la 4,6 la 100.000 de persoane în anul 2000, astfel încât, în 2021, la 100.000 de persoane era de 8,2 (creștere medie anuală +2,90/100.000; p<0,05) — în cuvintele autorilor, „NET nu mai pot fi caracterizate drept boală rară/orfană conform tendințelor actuale ale incidenței și prevalenței din SUA”. Conform datelor din 2021, prevalența a ajuns, ca proporție din populația SUA, la 0,064% . Supraviețuirea globală la cinci ani, după stadiu: localizat 82,3%, regional 66,9%, metastaze la distanță 26,1%; după grad: G1 80,0%, G2 66,5%, G3-G4 16,6%; după localizarea primară: apendice 75,9%, intestin subțire 74,4%, colorectal 72,1%, plămân 49,1%, ficat 28,2%.
Atenție: deoarece GLOBOCAN clasifică cancerele după organ, nu după histologie (stomac, pancreas, plămân etc.), o singură valoare mondială distinctă a incidenței tumorilor neuroendocrine nu există — cazurile NET sunt raportate incluse în statisticile organelor respective. În mod similar, statisticile naționale ale cancerului ale Ministerului Sănătății din Turcia nu raportează tumorile neuroendocrine ca o categorie histologică separată; în cadrul acestei cercetări nu a putut fi găsită o valoare fiabilă a incidenței/prevalenței NET specifică Turciei. De aceea, în acest ghid sunt prezentate numai date bazate pe SUA/SEER și nu este produsă o valoare specifică Turciei — aceasta este o abordare mult mai corectă decât prezentarea unei statistici greșite/inventate.
Potrivit unei alte analize SEER citate frecvent în trecut (Dasari A și colab., JAMA Oncology, online la 27 aprilie 2017, DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589), între 1973-2012, incidența standardizată după vârstă a crescut de la 1,09 la 6,98 la 100.000 (aproximativ de 6,4 ori); cea mai mare parte a acestei creșteri provine din creșterea ratei diagnosticelor precoce/întâmplătoare, datorită utilizării mai frecvente a imagisticii și endoscopiei. În același studiu, supraviețuirea globală mediană în boala metastatică la distanță a prezentat diferențe remarcabile în funcție de localizarea primară: 5,83 ani pentru NET de intestin subțire, dar numai 6 luni pentru NET pulmonare și 4 luni pentru cele de colon — această diferență arată cât de diferit se pot comporta bolile grupate sub numele „NET”.
Sindroame ereditare și factori de risc
Marea majoritate a NET apar sporadic (neereditar); totuși, la puțini pacienți, un sindrom ereditar preexistent crește semnificativ riscul apariției tumorii. Recunoașterea acestor pacienți are o importanță esențială pentru planul de monitorizare/screening atât al pacientului, cât și al familiei.
| Sindrom | Genă | NET asociate | Risc/penetranță |
|---|---|---|---|
| MEN1 (Neoplazie endocrină multiplă de tip 1) | MEN1 (menină) | NET pancreatice/duodenale (mai ales gastrinoame și tumori nefuncționale), paratiroidă, adenom hipofizar | Risc de NET duodenopancreatice pe durata vieții >80%; hiperparatiroidism >95%; adenom hipofizar 49-58% |
| MEN2A/2B | RET (protooncogenă) | Cancer tiroidian medular, feocromocitom | Risc de cancer tiroidian medular ~100% (de aceea, la copiii diagnosticați cu MEN2 se ia în considerare tiroidectomia profilactică precoce); risc de feocromocitom până la 50% |
| Boala von Hippel-Lindau (VHL) | VHL | NET pancreatică, feocromocitom/paragangliom, precum și cancer renal și hemangioblastom SNC | NET pancreatică 5-17%; penetranță generală aproape completă până la vârsta de 65 de ani |
| Neurofibromatoză de tip 1 (NF1) | NF1 | Somatostatinom duodenal/periampular, NET GI, feocromocitom | Somatostatinomul este relativ rar, dar semnificativ mai frecvent la pacienții NF1 decât în cazurile sporadice; somatostatinoamele duodenale asociate NF1 tind să metastazeze mai puțin decât cele sporadice |
| Complexul sclerozei tuberoase | TSC1/TSC2 | NET pancreatică nefuncțională | Deși este semnificativ crescut față de populația generală, riscul absolut este scăzut (~0,65%); este depistată de obicei întâmplător la RM de supraveghere |
În ultimii ani a avut loc un progres important pentru tumorile asociate bolii VHL: inhibitorul HIF-2α, belzutifan (Welireg), a primit aprobare FDA la 13 august 2021 pentru cancer renal, NET pancreatică și hemangioblastom SNC asociate VHL; iar la 14 mai 2025, independent de VHL, pentru boala local avansată/metastatică de tip feocromocitom sau paragangliom a fost de asemenea aprobat, devenind primul tratament oral aprobat pentru acest grup de tumori (studiul LITESPARK-015, ORR 26%, durata mediană a răspunsului 20,4 luni). Acest subiect a fost abordat în detaliu pe site-ul nostru în articolele despre tratamentul feocromocitomului/paragangliomului și aprobarea belzutifanului , unde este prezentat detaliat.
Simptome: NET funcționale și nefuncționale
Simptomele NET pot proveni din două mecanisme distincte: efectul de masă (legat de dimensiunea/localizarea tumorii, de exemplu obstrucție intestinală, durere, icter) și hipersecreția hormonală (specifică hormonului produs de tumoră, observată în NET „funcționale”). Majoritatea NET sunt, de fapt, nefuncționale — adică nu provoacă un sindrom hormonal evident și sunt depistate de obicei numai prin efectul de masă sau întâmplător la imagistică; acest lucru determină frecvent întârzierea diagnosticului.
| Sindrom | Hormon secretat | Simptome caracteristice |
|---|---|---|
| Insulinom | Insulină | Hipoglicemie în condiții de post: transpirație, palpitații, confuzie, pierderea conștienței (triada Whipple: simptome de hipoglicemie + glucoză scăzută + ameliorare prin glucoză) |
| Gastrinom (sindrom Zollinger-Ellison) | Gastrină | Ulcere peptice recurente/rezistente la tratament, reflux sever, diaree cronică |
| Glucagonom | Glucagon | Eritem necrolitic migrator (erupție cutanată caracteristică), hiperglicemie, scădere ponderală, tendință la tromboză venoasă |
| VIPom (sindrom Verner-Morrison) | Peptid intestinal vasoactiv (VIP) | Diaree apoasă severă, hipokaliemie, aclorhidrie („sindrom WDHA”) |
| Somatostatinom | Somatostatină | Diabet, calculi biliari, steatoree (scaune grase) — recunoscut de obicei târziu, frecvent asociat cu NF1 (în forma duodenală) |
| Sindrom carcinoid | Serotonină și alte substanțe vasoactive | Înroșire bruscă (flushing), diaree apoasă, bronhospasm, boală cardiacă carcinoidă — abordate în detaliu mai jos |
- Durere abdominală, balonare sau schimbarea tranzitului intestinal
- Scădere în greutate inexplicabilă
- Semne de obstrucție intestinală (stadiu avansat, prin efectul de masă)
- Durere în cadranul drept superior sau icter din cauza metastazelor hepatice
- Tuse, pneumonii recurente (în NET pulmonare, din cauza obstrucției căilor respiratorii)
- Masă hepatică sau pancreatică depistată întâmplător la imagistică (cea mai frecventă formă de prezentare în NET nefuncționale)
Sindrom carcinoid
Sindromul carcinoid este un ansamblu de simptome care apare prin pătrunderea serotoninei și a altor substanțe vasoactive în circulația sistemică, fiind observat în principal în NET de intestin mijlociu cu metastaze hepatice. Se întâlnește numai la o parte dintre pacienții diagnosticați cu NET (cel mai adesea în NET de intestin mijlociu cu metastaze hepatice).
- Înroșire bruscă a feței/gâtului, de tip bufeu (flushing) — simptomul cel mai caracteristic
- Diaree apoasă frecventă
- Crampe abdominale
- Bronhospasm/respirație șuierătoare
- Boală cardiacă carcinoidă (fibroză a valvelor din partea dreaptă a inimii — în special valvele tricuspidă și pulmonară)
Inducția anesteziei, manipularea tumorii (în timpul operației sau biopsiei) ori unele medicamente pot provoca o eliberare bruscă și severă de hormoni („criză carcinoidă”) la pacienții cu sindrom carcinoid, determinând hipotensiune gravă, aritmii sau bronhospasm. De aceea, administrarea profilactică de octreotid înaintea procedurilor chirurgicale/intervenționale la pacienții cu sindrom carcinoid cunoscut sau suspectat reprezintă o măsură standard.
Cum se stabilește diagnosticul?
Teste biochimice și biomarkeri
| Test | Domeniu de utilizare | Limitări |
|---|---|---|
| Cromogranina A (CgA) | Cel mai utilizat biomarker general NET; asociat cu încărcătura tumorală | Rata rezultatelor fals pozitive este semnificativă — într-un studiu, 23% dintre pacienții cu CgA crescută au avut rezultate fals pozitive (Butler OL și colab., Frontiers in Endocrinology, 2020); utilizarea inhibitorilor pompei de protoni (PPI), insuficiența renală/hepatică, gastrita atrofică cronică și boala inflamatorie intestinală pot provoca o creștere falsă |
| 5-HIAA în urina colectată timp de 24 de ore | Mai ales în NET de intestin mijlociu/cu sindrom carcinoid; sensibilitate 73%, specificitate 100% (pentru carcinoidul de intestin mijlociu) | Deoarece secreția de serotonină este rară în NET de intestin anterior și posterior, utilitatea pentru aceste grupe este limitată; alimentele bogate în serotonină (banane, ananas, roșii, nuci) trebuie evitate cu 48 de ore înaintea testului; acetaminofenul și risperidona pot reduce artificial nivelul |
| NETest (test de expresie multigenică) | Biomarker de nouă generație analizat din sânge, bazat pe o semnătură de transcripte a 51 de gene; într-o comparație efectuată într-un centru de excelență ENETS (Malczewska A și colab., Endocrine Connections, 2021), sensibilitatea a fost de 99%, iar specificitatea de 65% — în aceeași cohortă, sensibilitatea CgA a fost măsurată la numai 18-32% | Este utilizat în prezent în principal în centrele de excelență ENETS și nu este încă inclus ca test obligatoriu în ghidurile NCCN/ENETS actuale; utilizarea sa clinică de rutină în Turcia este limitată |
Imagistică: Ga-68 DOTATATE PET/CT
Dezvoltat pentru vizualizarea celulelor NET care poartă receptori de somatostatină (SSTR), Ga-68 DOTATATE PET/CT reprezintă în prezent standardul de aur al imagisticii NET. Potrivit unei comparații prospective (Sadowski SM și colab., Journal of Clinical Oncology, 2016), rata de detectare la nivel de pacient a fost de 95,1% pentru Ga-68 DOTATATE PET/CT, față de 45,3% pentru CT/RM convențional și numai 30,9% pentru scintigrafia de generație veche cu In-111-pentetreotid (p<0,001). Această superioritate face Ga-68 DOTATATE PET/CT indispensabil atât pentru diagnostic/stadializare, cât și pentru stabilirea eligibilității pentru terapia radionuclidică a receptorilor peptidici (PRRT).
NET de grad scăzut (G1/G2), bine diferențiate, exprimă intens receptorul de somatostatină și sunt vizualizate cel mai bine cu Ga-68 DOTATATE PET, în timp ce tumorile dediferențiate/de grad înalt pot pierde receptorul de somatostatină și pot prezenta în schimb o captare mai evidentă la FDG-PET, datorită metabolismului crescut al glucozei. De aceea, mai ales în NET cu evoluție mixtă/agresivă sau cu răspuns incert la tratament, cele două metode imagistice pot fi utilizate împreună pentru evaluarea întregii heterogenități a bolii.
Diagnosticul definitiv se stabilește prin prelevarea din țesutul suspect a unei biopsii , nu prin imagistică sau teste biochimice; examinarea anatomopatologică determină atât tipul histologic, cât și gradul descris mai jos (Ki-67/numărul de mitoze).
Clasificare histologică și gradare (WHO)
Conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (WHO) din 2019 (ediția 5.) pentru tumorile sistemului digestiv și actualizării din 2022, care o extinde la toate sistemele de organe (Rindi G și colab., Endocrine Pathology, 2022, DOI: 10.1007/s12022-022-09708-2), neoplasmele neuroendocrine gastroenteropancreatice sunt clasificate prin evaluarea împreună a morfologiei (gradului de diferențiere) și a vitezei de proliferare (indicele Ki-67/numărul de mitoze):
| Categorie | Diferențiere | Indice Ki-67 | Număr de mitoze |
|---|---|---|---|
| NET G1 | Bine diferențiată | <%3 | <2/2 mm² |
| NET G2 | Bine diferențiată | %3-20 | 2-20/2 mm² |
| NET G3 | Bine diferențiată | >%20 | >20/2 mm² |
| NEC (carcinom neuroendocrin) | Slab diferențiat | >20% (cel mai adesea >70%) | >20/2 mm² |
Deoarece indicele Ki-67 poate fi peste 20% în ambele grupe, aceste două entități sunt frecvent confundate — însă diferența dintre ele constă în morfologie, nu în grad: dacă celulele tumorale apar bine diferențiate (asemănătoare glandelor, păstrând structura organoidă), indiferent cât de ridicat este Ki-67, tumora este clasificată ca NET G3 și poate răspunde relativ bine la analogii somatostatinei/terapiile țintite; dacă celulele apar slab diferențiate (cu morfologie de carcinom cu celule mici sau mari), tumora este clasificată ca NEC și tratată cu chimioterapie pe bază de platină, similar cancerului pulmonar cu celule mici. Stabilirea corectă a acestei diferențe are o mare importanță în raportul anatomopatologic, deoarece modifică direct alegerea tratamentului.
Tumorile mixte denumite anterior „MANEC” (carcinom adenoneuroendocrin mixt) au primit, odată cu clasificarea WHO din 2019, denumirea MiNEN (neoplasm mixt neuroendocrin și non-neuroendocrin). Motivul schimbării este caracterul înșelător al vechiului termen: componenta non-neuroendocrină nu este întotdeauna adenocarcinom (poate fi și carcinom cu celule scuamoase), iar ambele componente nu trebuie să fie întotdeauna maligne (carcinom). Pentru diagnostic, fiecare componentă trebuie să reprezinte cel puțin 30% din masă (La Rosa S și colab., Endocrine Pathology, 2016).
Stadializare: sisteme TNM care diferă în funcție de organ
Spre deosebire de majoritatea tipurilor de cancer, tumorile neuroendocrine sunt stadializate în funcție de organul de origine prin criterii diferite de T/N/M — NET pancreatică, NET de intestin subțire, NET gastrică și carcinoidul pulmonar au fiecare propriul tabel de stadializare. Sistemul actual este AJCC ediția 8. (2017), iar actualizarea „Versiunea 9.” publicată în 2024 (Chauhan A și colab., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024, DOI: 10.3322/caac.21840) nu a modificat categoriile T/N/M, ci a revizuit factorii prognostici moleculari precum ALT (alungirea alternativă a telomerilor) și pierderea genelor ATRX/DAXX — de aceea, tabelele de mai jos rămân actuale.
Stadializarea NET pancreatice (pNET)
În ediția 7. AJCC, NET pancreatice erau stadializate după același sistem ca adenocarcinomul pancreatic exocrin (bazat pe invazia vaselor mari); s-a constatat însă că această abordare nu reflectă biologia NET, iar în ediția 8. AJCC a fost aliniată cu sistemul Societății Europene pentru Tumori Neuroendocrine (ENETS), bazat pe dimensiunea tumorii , devenind compatibilă cu acesta.
| Categorie | Definiție |
|---|---|
| T1 | Limitată la pancreas, <2 cm |
| T2 | Limitată la pancreas, 2-4 cm |
| T3 | Limitată la pancreas, >4 cm, sau invadează duodenul/canalul biliar |
| T4 | Invadează organele vecine (stomac, splină, colon, glandă suprarenală) sau peretele unui vas mare (trunchiul celiac ori artera mezenterică superioară) |
| N0 / N1 | Fără / cu afectarea ganglionilor limfatici regionali |
| N2 (nou în ediția 8.) | Afectarea a ≥4 ganglioni limfatici regionali |
| M0 / M1 | Fără / cu metastaze la distanță |
Stadializarea NET de intestin subțire (Midgut)
| Categorie | Definiție |
|---|---|
| T1 | Invadează lamina propria/submucoasa, ≤1 cm |
| T2 | Invadează muscularis propria sau >1 cm |
| T3 | Se extinde prin muscularis propria în țesutul subseros, fără a pătrunde în seroasă |
| T4 | Invadează peritoneul visceral (seroasa) sau alte organe/structuri vecine |
| N0 | Fără afectare ganglionară regională |
| N1 | Metastaze regionale în <12 ganglioni |
| N2 | Mase mezenterice mari (>2 cm) sau afectare ganglionară extinsă (≥12 ganglioni) |
| M1a/b/c | Numai ficat / numai extrahepatic / ambele |
NET gastrică: clasificarea tip I/II/III
Comportamentul NET gastrice (carcinoide gastrice) diferă mult în funcție de mecanismul apariției; de aceea, sunt mai întâi clasificate ca tip I/II/III, apoi stadializate prin TNM standard:
| Caracteristică | Tip I | Tip II | Tip III |
|---|---|---|---|
| Afecțiune asociată | Gastrită atrofică cronică (autoimună) → aclorhidrie/hipergastrinemie | Sindrom Zollinger-Ellison + MEN1 (provenit din gastrinom) | Sporadică, independentă de gastrină |
| Frecvență | %70-80 | %5-6 | %15-25 |
| Dimensiune/număr | Multiple, mici (<1 cm) | Similar, pliuri gastrice îngroșate | Unică, mare (>2 cm), frecvent ulcerată, Ki-67 ridicat |
| Potențial malign | Scăzut — metastaze <5% | Variabil — metastaze 10-30% | Ridicat — supraviețuire la 5 ani de numai 30-50% |
Carcinoid pulmonar (bronhopulmonar): tipic și atipic
Carcinoidele pulmonare nu sunt clasificate prin sistemul de gradare G1/G2/G3 utilizat pentru alte NET, ci printr-o diferențiere histologică proprie și sunt stadializate prin sistemul TNM standard pentru cancerul pulmonar (KHDAK), AJCC ediția 8. — nu există un sistem de stadializare separat, specific NET:
| Tip | Criteriu histologic | Supraviețuire la 5 ani |
|---|---|---|
| Carcinoid tipic | <2 mitoze/2 mm², fără necroză | ~%94 |
| Carcinoid atipic | 2-10 mitoze/2 mm² și/sau prezența necrozei | ~%67 |
Rolul indicelui Ki-67 în diferențierea tipic/atipic a carcinoidelor pulmonare este controversat și nu este recomandat de rutină pentru această diferențiere.
Abordarea terapeutică: vedere generală
Tratamentul NET se bazează mai degrabă pe un plan individualizat care evaluează împreună următorii cinci factori decât pe un singur algoritm standard:
- Organul de origine al tumorii (pancreas, intestin subțire, stomac, plămân etc.)
- Gradul de diferențiere (G1/G2/G3 sau NEC)
- Stadiul și încărcătura tumorală (localizată/rezecabilă sau metastatică)
- Caracterul funcțional sau nefuncțional (există un sindrom hormonal?)
- Starea generală a pacientului și bolile concomitente
De aceea, tratamentul pacienților cu NET trebuie planificat cu participarea mai multor specialiști, precum oncologul medical, specialistul în medicină nucleară, endocrinologul, gastroenterologul, chirurgul și radiologul, într-un consiliu multidisciplinar în care aceștia colaborează.
Chirurgie și tratamente locale/regionale
La pacienții în stadiu timpuriu și la pacienții metastatici selectați, chirurgia rămâne cea mai definitivă opțiune terapeutică:
- Rezecție endoscopică: se efectuează pentru tumorile mici de pe suprafața interioară gastrointestinală, prin accesarea stomacului/duodenului cu endoscopul
- Excizie/rezecție locală: îndepărtarea tumorii și a țesutului organului din jur (cu ganglionii limfatici regionali, dacă este necesar)
- Metastazectomie hepatică: poate fi efectuată la pacienți selectați cu un număr limitat de metastaze hepatice
- Embolizare/chemoembolizare a arterei hepatice: întreruperea selectivă a fluxului sanguin către tumora răspândită în ficat și care nu poate fi îndepărtată chirurgical, folosind dubla vascularizație a ficatului (vena portă + artera hepatică)
- Ablație prin radiofrecvență (RFA): metodă minim invazivă utilizată pentru distrugerea prin căldură a metastazelor hepatice mici
- Transplant hepatic: rareori luat în considerare la pacienți tineri cu boală extinsă predominant hepatică, care îndeplinesc criterii foarte selective
Analogii somatostatinei (SSA)
Analogii somatostatinei — octreotid LAR (Sandostatin LAR) și lanreotid (Somatuline Autogel/Depot) — sunt utilizați ca tratament sistemic de primă linie în NET bine diferențiate cu receptori de somatostatină pozitivi, atât pentru controlul simptomelor hormonale, cât și pentru încetinirea creșterii tumorii.
În studiul de fază 3 controlat cu placebo (Rinke A și colab., Journal of Clinical Oncology, 2009), în NET metastatică de intestin mijlociu, timpul median până la progresia tumorii a fost de 14,3 luni cu octreotid LAR, față de 6 luni în brațul placebo (HR 0,34 — reducere a riscului de aproximativ 66%); HR a fost măsurat la 0,25 în subgrupul tumorilor nefuncționale și la 0,23 în subgrupul tumorilor funcționale.
Potrivit studiului Caplin ME și colab. (New England Journal of Medicine, publicat la 17 iulie 2014), supraviețuirea mediană fără progresie nu a fost atinsă cu lanreotid, dar a fost de 18 luni în brațul placebo (HR 0,47 — reducere a riscului de aproximativ 53%). Acest studiu a permis aprobarea FDA a lanreotidului pentru indicația directă de supraviețuire fără progresie, nu doar pentru controlul simptomelor (16 decembrie 2014).
Dozarea actuală aprobată de FDA: Octreotid LAR, injecție IM de 20-30 mg la fiecare 4 săptămâni (titrată după răspunsul clinic); lanreotid 120 mg, administrat prin injecție subcutanată profundă la fiecare 4 săptămâni.
Terapie radionuclidică a receptorilor peptidici (PRRT)
PRRT este o abordare terapeutică „teranostică” (utilizabilă atât pentru imagistică, cât și pentru tratament) care iradiază țintit celulele tumorale din interior, prin adăugarea unui izotop radioactiv (lutețiu-177) la o moleculă transportoare (DOTATATE) ce se leagă de receptorul de somatostatină.
Potrivit studiului NETTER-1 (Strosberg J și colab., New England Journal of Medicine, publicat la 12 ianuarie 2017), în NET avansate de intestin mijlociu cu receptori de somatostatină pozitivi, Lu-177-DOTATATE a oferit o reducere a riscului de aproximativ 79% pentru supraviețuirea fără progresie (HR 0,21; rata PFS la 20 de luni 65,2% față de 10,8%). Pe baza acestor rezultate, Lu-177-DOTATATE (Lutathera), la 26 ianuarie 2018 , a devenit primul medicament radioactiv aprobat de FDA pentru GEP-NET; informațiile actuale ale produsului includ toți adulții și (din 23 aprilie 2024) pacienții pediatrici de 12 ani și peste cu GEP-NET cu receptori de somatostatină pozitivi, fără condiția unei linii anterioare de tratament.
Studiul NETTER-2 (Strosberg J și colab., Lancet, 2024) a investigat utilizarea Lu-177-DOTATATE în GEP-NET de grad mai înalt (G2/G3) ca primă linie și a constatat o supraviețuire mediană fără progresie de 22,8 luni față de 8,5 luni (HR 0,276; p<0,0001). Totuși, la data acestei cercetări (august 2026), studiul nu a dus la o nouă aprobare FDA sau la modificarea informațiilor produsului în SUA — producătorul a anunțat că nu va depune o cerere separată, precizând că aprobarea existentă din 2018 nu cere deja un tratament anterior și, prin urmare, include utilizarea în prima linie. În Europa, cererea de extindere a indicației specific pentru prima linie, după semnalul negativ al EMA din cauza beneficiului de supraviețuire globală încă nedemonstrat și a îngrijorărilor privind toxicitatea hematologică/renală, a fost retrasă la 9 mai 2025. De aceea, datele NETTER-2 sunt utilizate în practica clinică drept dovezi de susținere/instructive, dar nu trebuie prezentate ca o „aprobare de primă linie” oficială.
Nu a putut fi găsită o înregistrare privind decontarea produsului de marcă Lutathera în Turcia ca medicament ambalat, autorizat de TİTCK/acoperit de SGK. Totuși, Turcia are o infrastructură internă puternică de producție radiofarmaceutică (inclusiv Lu-177 produs de Eczacıbaşı-Monrol/Curium) și se raportează că multe centre de medicină nucleară marchează DOTATATE în cadrul propriu folosind Lu-177 produs în țară și aplică PRRT. Cadrul juridic/de decontare exact al acestei practici (excepție pentru prepararea radiofarmaceuticelor în farmacia spitalului sau o reglementare separată, cât acoperă SGK pentru pacient) nu a putut fi confirmat clar în cadrul acestei cercetări — de aceea, pentru detalii privind costul și decontarea se recomandă discutarea directă cu centrul de medicină nucleară care va efectua procedura.
Inhibitor mTOR, inhibitori de tirozin-kinază și alte terapii țintite
În studiul RADIANT-3 (Yao JC și colab., NEJM, 2011), în NET pancreatică, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 11,0 luni față de 4,6 luni (reducere a riscului de aproximativ 65%), iar everolimus, la 5 mai 2011 , a primit aprobarea FDA pentru NET pancreatică. În studiul RADIANT-4 (NET GI/pulmonară nefuncțională), PFS mediană a fost de 11,0 luni față de 3,9 luni (HR 0,48), iar această indicație, la 26 februarie 2016 , a fost aprobată. (Studiul RADIANT-2, testat la pacienți cu sindrom carcinoid, nu a atins semnificația statistică la evaluarea independentă și nu a obținut aprobarea pentru această indicație.)
În studiul de fază 3 SUN 1111 (Raymond E și colab., NEJM, 2011), în NET pancreatică avansată, PFS mediană a fost de 10,2 luni față de 5,4 luni, iar sunitinib, la 20 mai 2011 (la doar două săptămâni după everolimus), a primit aprobarea FDA.
Pe baza studiului CABINET (Alliance A021602), cabozantinib, la 26 martie 2025 , a primit aprobarea FDA pentru NET pancreatice avansate tratate anterior și NET provenite din tractul GI/plămâni (extrapancreatice). În brațul NET pancreatice (n=99), PFS mediană a fost de 13,8 luni față de 3,3 luni (HR 0,22; p<0,0001); în brațul NET extrapancreatice (n=199), PFS mediană a fost de 8,5 luni față de 4,2 luni (HR 0,40; p<0,0001). Această aprobare reprezintă cel mai recent agent țintit adăugat arsenalului terapeutic NET.
Această combinație nu a fost aprobată de FDA ca asociere distinctă pentru NET — ambele medicamente sunt aprobate separat pentru alte tipuri de cancer, iar utilizarea în NET este o abordare bazată pe dovezi/în afara indicațiilor aprobate, inclusă în ghidurile NCCN (categoria 2A) și bazată pe date retrospective și de fază 2. Este frecvent preferată mai ales în NET pancreatice de grad înalt (G2/G3).
Surufatinib a fost aprobat în China (NMPA) pentru NET extrapancreatice la 30 decembrie 2020 și pentru NET pancreatice la 18 iunie 2021 (denumire comercială Sulanda). În SUA, FDA a respins cererea printr-o scrisoare de răspuns complet anunțată la 2 mai 2022, nu din cauza unor îngrijorări de siguranță, ci solicitând un studiu multiregional care să reprezinte mai bine populația SUA; situația nu s-a modificat în august 2026 și medicamentul nu este autorizat nici în Turcia.
Tratamentul sindromului carcinoid
Prima linie de tratament a sindromului carcinoid constă în analogi ai somatostatinei (octreotid/lanreotid). La pacienții cu diaree persistentă în ciuda acestui tratament intră în utilizare opțiuni terapeutice suplimentare:
Pe baza studiului TELESTAR, inhibitorul de triptofan-hidroxilază telotristat etil, la 28 februarie 2017 , a primit aprobarea FDA — indicația sa este diareea din sindromul carcinoid insuficient controlată prin tratament cu analogi ai somatostatinei, utilizat în completarea tratamentului SSA (nu ca monoterapie). Este un medicament pentru managementul simptomelor, nu un agent care combate tumora.
Pacienților cu sindrom carcinoid li se recomandă evitarea alimentelor precum alcoolul, brânzeturile tari și ardeiul iute (capsaicina), precum și a situațiilor stresante care pot declanșa înroșirea/dificultatea de respirație. La unii pacienți care dezvoltă boală cardiacă carcinoidă poate fi necesară înlocuirea valvei cardiace.
Tratamentul carcinomului neuroendocrin de grad înalt (NEC)
Spre deosebire de NET bine diferențiate, carcinomul neuroendocrin slab diferențiat (NEC) prezintă o agresivitate biologică similară cancerului pulmonar cu celule mici și este tratat în consecință:
Combinația cisplatină (sau carboplatină) cu etopozid este considerată tratamentul standard de primă linie în NEC; în studii precum TOPIC-NEC s-a comparat etopozid-cisplatină cu irinotecan-cisplatină, fără demonstrarea unei superiorități clare — ambele regimuri au rămas opțiuni valide. La data acestei cercetări (august 2026), nu există o imunoterapie aprobată specific pentru NEC — combinații precum atezolizumab+platină/etopozid sunt în etapa de cercetare în NEC extrapulmonare; utilizarea imunoterapiei pe baza biomarkerilor independenți de tumoră, precum MSI ridicat/TMB ridicat, reprezintă o abordare oncologică generală, nu una specifică NEC.
Reacții adverse
- Analogii somatostatinei: reacție la locul injecției, risc de calculi biliari, hiperglicemie ușoară/steatoree (malabsorbția grăsimilor)
- PRRT (Lu-177-DOTATATE): greață/vărsături (legate de perfuzia de aminoacizi), supresie temporară a măduvei osoase, rareori toxicitate renală sau risc de sindrom mielodisplazic/leucemie secundară după ani
- Everolimus: stomatită (leziuni bucale), pneumonită (inflamație pulmonară), hiperglicemie, risc crescut de infecții
- Sunitinib/cabozantinib: hipertensiune arterială, sindrom mână-picior, oboseală, disfuncție tiroidiană
- Chimioterapie (CAPTEM, platină-etopozid): supresia măduvei osoase, greață, slăbiciune, căderea părului (variază după regim)
Istoricul mondial al aprobărilor și dovezilor
Mai jos se află lista cronologică a aprobărilor FDA și dovezilor care reprezintă etape de referință în tratamentul tumorilor neuroendocrine:
Aprobare FDA pe baza studiului RADIANT-3; primul tratament nou aprobat în pNET după aproximativ 30 de ani.
Aprobare FDA pe baza studiului SUN 1111, la doar două săptămâni după everolimus.
Pe baza studiului CLARINET; primul exemplu în care un analog al somatostatinei a fost aprobat pentru indicația directă de supraviețuire fără progresie, nu doar pentru controlul simptomelor.
Pe baza studiului RADIANT-4, indicația everolimusului a fost extinsă la NET extrapancreatice.
Aprobat pe baza studiului TELESTAR pentru diareea din sindromul carcinoid rezistentă la SSA.
Pe baza studiului NETTER-1; prima terapie radionuclidică a receptorilor peptidici (PRRT) aprobată pentru GEP-NET, începutul unei ere în tratamentul NET.
Primul inhibitor HIF-2α; aprobat pentru cancer renal, NET pancreatică și hemangioblastom SNC asociate bolii VHL.
Aprobarea a fost extinsă pentru GEP-NET cu receptori de somatostatină pozitivi la pacienții pediatrici de 12 ani și peste.
Pe baza studiului CABINET; cel mai recent agent țintit aprobat în NET avansate tratate anterior.
Pe baza studiului LITESPARK-015; primul tratament oral aprobat pentru PPGL, utilizabil și la pacienții fără legătură cu VHL.
Situația din Turcia: autorizarea TİTCK și decontarea SGK
Octreotid LAR (Sandostatin LAR) și lanreotid (Somatuline Autogel) sunt autorizate în Turcia și decontate de SGK (în cadrul articolului SUT 4.2.14.C, cu condiția unui raport al comisiei medicale emis de un specialist în oncologie medicală). Everolimus (Afinitor) este autorizat/decontat pentru indicația NET pancreatică; s-a constatat că SUT cere pentru această indicație Ki-67 ≤20%, progresie în decurs de 12 luni documentată prin RECIST și utilizare anterioară de analogi ai somatostatinei/chimioterapie și că nu poate fi combinat cu sunitinib (atenție: există o altă marcă a aceleiași substanțe active, Certican, utilizată pentru imunosupresie după transplant; nu trebuie confundată). Sunitinib (Sutent) este, de asemenea, autorizat/decontat pentru NET pancreatică și s-a observat că SUT include condiția Ki-67 ≤5%. Capecitabină și temozolomidă sunt medicamente oncologice generale autorizate și decontate în Turcia.
Potrivit textului SUT găsit în cercetare, limitarea de decontare a temozolomidei pare specifică indicației glioblastom/gliom malign; utilizarea combinată cu capecitabină (CAPTEM) în tratamentul NET se bazează pe practica generală de prescriere oncologică, nu pe un articol SUT separat cu indicație NET. De aceea, măsura în care CAPTEM este efectiv decontat fără dificultăți în NET nu a putut fi confirmată direct din textul SUT actual; se recomandă verificarea SUT actual înaintea prescrierii.
După cum s-a menționat mai sus, nu a putut fi găsită o înregistrare a decontării produsului de marcă Lutathera în Turcia ca medicament ambalat, autorizat de TİTCK/acoperit de SGK; totuși, se raportează aplicarea PRRT în multe centre de medicină nucleară folosind Lu-177 produs în țară. Trebuie reținut că prețul și acoperirea decontării pot varia în funcție de centrul care efectuează procedura.
Telotristat etil (Xermelo) și belzutifan (Welireg) nu au fost găsite într-o înregistrare de produs autorizat în Turcia (se recomandă confirmarea în lista TİTCK actuală de produse autorizate). Surufatinib nu este autorizat nici în Turcia, fiind deja neaprobat în SUA. Cabozantinib (Cabometyx) poate fi autorizat în Turcia pentru indicații diferite, precum cancerul renal/hepatic; trebuie precizat însă că, pentru această indicație NET foarte nouă (martie 2025), sfera autorizației TİTCK și situația decontării SGK nu au putut fi confirmate în cadrul acestei cercetări.
Întrebări frecvente
- Tumora neuroendocrină este cancer?
- Da, tumorile neuroendocrine sunt cancere; totuși, comportamentul lor este foarte variabil — unele (mai ales de grad G1) pot evolua lent ani întregi, în timp ce altele (NEC) pot fi foarte agresive.
- Tumora neuroendocrină și tumora carcinoidă sunt același lucru?
- „Carcinoid” este un termen vechi/tradițional utilizat de obicei pentru NET bine diferențiate provenite din sistemul gastrointestinal sau plămâni; în limbajul medical actual se preferă termenul „NET”, dar cele două se suprapun în mare măsură.
- Orice tumoră neuroendocrină provoacă sindrom carcinoid?
- Nu. Sindromul carcinoid apare în principal în NET provenite din intestinul mijlociu (midgut) cu metastaze hepatice; multe NET, mai ales cele pancreatice și nefuncționale, nu provoacă acest sindrom.
- Care este diferența dintre Ga-68 DOTATATE PET/CT și PET/CT obișnuit?
- FDG-PET standard vizualizează utilizarea glucozei de către celule, în timp ce Ga-68 DOTATATE PET țintește mai ales celulele care poartă receptori de somatostatină; de aceea este semnificativ mai sensibil decât FDG-PET pentru depistarea NET bine diferențiate.
- PRRT (Lu-177-DOTATATE) poate fi aplicată tuturor pacienților cu NET?
- Nu, PRRT este eficientă numai în tumorile cu receptori de somatostatină pozitivi demonstrați la Ga-68 DOTATATE PET/CT; tratamentul nu funcționează în tumorile cu receptori negativi.
- Yu Q și colab. „Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease: US Incidence, Prevalence, and Survival in the 21st Century.” Cancers. 2025;17(20):3323.
- Dasari A și colab. „Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States.” JAMA Oncology. 2017;3(10):1335-1342.
- Hofland J, de Herder WW. „Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors and the Carcinoid Syndrome.” Endotext. Actualizare: 25 august 2023.
- Rindi G și colab. „Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms.” Endocrine Pathology. 2022;33(1):115-154.
- La Rosa S, Sessa F, Uccella S. „Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs).” Endocrine Pathology. 2016;27(4):284-311.
- Butler OL și colab. „Frequency and Causes of False-Positive Elevated Plasma Concentrations of Fasting Gut Hormones.” Frontiers in Endocrinology. 2020;11:606264.
- Malczewska A, Oberg K, Kos-Kudla B. „NETest is superior to chromogranin A in neuroendocrine neoplasia.” Endocrine Connections. 2021;10(1):110-123.
- Sadowski SM și colab. „Prospective Study of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Detecting GEP-NETs.” Journal of Clinical Oncology. 2016;34(6):588-596.
- Valk GD și colab. „Multiple Endocrine Neoplasia Type I.” Endotext. Actualizare: 28 martie 2026.
- Lath D, Anastasopoulou C, Kasi A. „Multiple Endocrine Neoplasias Type 2.” StatPearls. Actualizare: 12 aprilie 2026.
- Giles RH și colab. „Von Hippel-Lindau Syndrome.” GeneReviews. Actualizare: 1 mai 2025.
- Mowrey K și colab. „Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Tuberous Sclerosis Complex.” Frontiers in Neurology. 2021;12:627672.
- Chauhan A și colab. „Critical Updates in Neuroendocrine Tumors: Version 9 AJCC Staging System.” CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(4):359-367.
- Menon G, Cho MS, Gupta A, Kasi A. „Gastric Neuroendocrine Tumors.” StatPearls. Actualizare: 6 iulie 2025.
- Ramirez RA și colab. „A Multidisciplinary Approach to Pulmonary Carcinoid Tumors and DIPNECH.” Translational Lung Cancer Research. 2022;11(12).
- Rinke A și colab. (PROMID Study Group). Journal of Clinical Oncology. 2009;27(28):4656-4663.
- Caplin ME și colab. „Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors.” New England Journal of Medicine. 17 iulie 2014.
- Strosberg J și colab. (NETTER-1). New England Journal of Medicine. 2017;376(2):125-135.
- Strosberg J și colab. (NETTER-2). Lancet. 2024.
- Yao JC și colab. (RADIANT-3). New England Journal of Medicine. 2011.
- Raymond E și colab. (SUN 1111). New England Journal of Medicine. 2011.
- FDA. „FDA Approves Belzutifan for Cancers Associated with Von Hippel-Lindau Disease.” August 2021.
- FDA. „FDA Approves Belzutifan for Pheochromocytoma or Paraganglioma.” Mai 2025.
- Alliance for Clinical Trials in Oncology. Rezultatele studiului CABINET (A021602), rezumat ASCO Post, 2025.
- HUTCHMED. „NMPA Approval of Surufatinib (Sulanda) in China for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors.” Iunie 2021.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
